Un estudio de fase 1b de TTF en combinación con Durvalumab y GemCis en BTC.

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Pacientes masculinos o femeninos entre 18 y 75 años (incluidos 18 y 75 años).
3. Peso corporal > 30 kg.
4. Adenocarcinoma irresecable del tracto biliar confirmado histológicamente, incluido colangiocarcinoma (intrahepático o extrahepático) y carcinoma de vesícula biliar.
5. Serán elegibles los pacientes con la enfermedad no tratada previamente si es irresecable o metastásica en el momento del diagnóstico inicial.
6. Los pacientes con enfermedad recurrente >6 meses después de la cirugía curativa o >6 meses después de completar la terapia adyuvante (quimioterapia y/o radiación) serán elegibles (pero no reciben tratamiento sistémico como terapia de primera línea).
7. Al menos 1 lesión medible que califique como lesión objetivo (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio.
8. ECOG PS de 0 o 1.
9. Esperanza de vida ≥12 semanas en el momento de la selección.
10. Sin exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2, excluidas las vacunas terapéuticas contra el cáncer.
11. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio: Hemoglobina ≥9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/l; Recuento de plaquetas ≥100 ×109/L. No se utilizan transfusiones de sangre, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), filgrastim ni otros medicamentos durante las 2 semanas anteriores al examen. Bilirrubina sérica ≤2,0 × el límite superior normal (LSN); Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado. Cualquier obstrucción biliar clínicamente significativa debe resolverse antes del tratamiento. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN. Aclaramiento de creatinina (CL) >50 ml/min en orina de 24 horas o según lo calculado mediante la fórmula de Cockroft y Gault (utilizando el peso corporal real).
12. Los pacientes (mujeres en edad fértil y hombres con parejas femeninas fértiles) deben estar dispuestos a utilizar el método anticonceptivo confiable actualmente aceptado desde el momento de la selección durante la duración total del tratamiento del estudio y el período de lavado del medicamento (180 días después de la última dosis de GemCis o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia). Estas medidas incluyen, entre otras, inyecciones orales o implantables de anticonceptivos hormonales; anillo anticonceptivo intrauterino o colocación de dispositivo intrauterino SIU); o uso de métodos de barrera como condones o tabiques y productos espermicidas. Las mujeres posmenopáusicas mayores de 50 años deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.
13. Los pacientes con infección por VHB (caracterizada por antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positivo y/o anticuerpos centrales anti-hepatitis B (anti-HBc) con ácido desoxirribonucleico (ADN) de VHB detectable [por encima del límite de detección por laboratorio local]) deben recibir terapia antiviral antes del tratamiento según la práctica institucional para garantizar una supresión viral adecuada. Los pacientes deben permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes que dan positivo en la prueba anti-HBc con ADN del VHB indetectable (por debajo del límite de detección del laboratorio local) no requieren terapia antiviral a menos que el ADN del VHB alcance límites detectables por el laboratorio local durante el curso del tratamiento. Los pacientes con coinfección activa por VHB y VHC, como lo demuestra un anticuerpo anti-VHC positivo y activamente coinfectados con VHB y virus de la hepatitis D, no son elegibles.
14. Capaz de operar el dispositivo TTF de forma independiente o con la ayuda de un cuidador.

Criterios de exclusión:

1. Los pacientes recibieron previamente tratamiento sistémico como terapia de primera línea.
2. Carcinoma ampular.
3. Historia del alotrasplante de órganos.
4. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio: Pacientes con vitíligo o alopecia; Los pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) se mantienen estables con el reemplazo hormonal; Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica; Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador/médico del estudio; Pacientes con enfermedad celíaca controlados únicamente con dieta.
5. Enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI), afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
6. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto: La neoplasia maligna fue tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del producto en investigación (IP) y de bajo riesgo potencial de recurrencia; Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad; Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
7. Historia de carcinomatosis leptomeníngea.
8. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
9. Infección activa, incluida tuberculosis (evaluación clínica que incluya historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
10. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de una terapia anticancerígena previa, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
11. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal (incluida la enfermedad asintomática y tratada adecuadamente). Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
12. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
13. Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
14. La radioterapia, incluida la radiación paliativa, no está permitida antes del estudio, con excepción de la radiación administrada en forma adyuvante.
15. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Tenga en cuenta que los pacientes, si están inscritos, no deben recibir una vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
16. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Tenga en cuenta que la cirugía menor de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable si se realiza más de 14 días antes de la primera dosis de IP.
17. Pacientes que hayan recibido terapia inmunomediada previa, incluidos, entre otros, otros anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
18. Terapia locorregional previa como radioembolización.
19. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio: esteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente; Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
20. Participación en otro estudio clínico con un IP administrado en los últimos 3 meses.
21. Asignación de IP previa en el presente estudio.
22. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
23. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.
24. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de GemCis o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
25. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
26. Infección activa de hepatitis C evidenciada por ARN del VHC detectable según el laboratorio local. Los pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) pueden inscribirse si el ARN del VHC es indetectable.
27. Alergia o hipersensibilidad conocida a adhesivos médicos o hidrogel.
28. Dispositivos médicos electrónicos implantables, como marcapasos cardíacos.
29. Se implantaron dispositivos médicos metálicos, como clavos para huesos, en el pecho y el abdomen.
30. Pacientes con infección, úlcera o herida sin cicatrizar en el lugar de aplicación del electrodo.
31. Pacientes con ascitis sintomática, derrame pleural, derrame pericárdico, etc., salvo que el cuadro esté bien controlado tras el tratamiento clínico (incluida la punción terapéutica).