Исследование фазы 1b TTF в комбинации с дурвалумабом и GemCis в BTC.

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (в том числе от 18 до 75 лет).
3. Масса тела > 30 кг.
4. Гистологически подтвержденная неоперабельная аденокарцинома желчных путей, включая холангиокарциному (внутрипеченочную или внепеченочную) и рак желчного пузыря.
5. К участию допускаются пациенты с ранее нелеченным заболеванием, если оно неоперабельно или имеет метастазы на момент первоначального диагноза.
6. Пациенты с рецидивом заболевания >6 месяцев после радикальной операции или >6 месяцев после завершения адъювантной терапии (химиотерапии и/или лучевой терапии) будут иметь право на участие (но они/она не получают системного лечения в качестве терапии первой линии).
7. По крайней мере 1 измеримое поражение, которое квалифицируется как целевое поражение (TL) по RECIST 1.1 на исходном уровне.
8. ECOG PS 0 или 1.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель на момент скрининга.
10. Отсутствие предшествующего воздействия иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-PD-L2, за исключением терапевтических противораковых вакцин.
11. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, на что указывают следующие лабораторные показатели: Гемоглобин ≥9,0 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 ×109/л; Количество тромбоцитов ≥100 ×109/л. В течение 2 недель до исследования не применяют переливание крови, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), филграстим и другие препараты. Сывороточный билирубин ≤2,0 × верхняя граница нормы (ВГН); Это не будет применяться к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера. Любая клинически значимая обструкция желчевыводящих путей должна быть устранена до начала лечения. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печени АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН. Клиренс креатинина (КЛ) >50 мл/мин на суточную мочу или рассчитан по формуле Кокрофта и Голта (с использованием фактической массы тела).
12. Пациенты (женщины детородного возраста и мужчины, имеющие фертильных партнеров-женщин) должны быть готовы использовать принятый в настоящее время надежный метод контрацепции с момента скрининга на протяжении всей продолжительности исследуемого лечения и периода вымывания препарата (180 дней после приема последней дозы препарата). GemCis или через 90 дней после монотерапии последней дозой дурвалумаба). Эти меры включают, помимо прочего, пероральные или имплантируемые инъекции гормональных контрацептивов; внутриматочное противозачаточное кольцо или установка внутриматочной спирали ВМС); или использование барьерных методов, таких как презервативы или перегородки и спермициды. Чтобы считаться недетородными, женщины в постменопаузе старше 50 лет должны страдать аменореей в течение как минимум 12 месяцев.
13. Пациенты с инфекцией HBV (которые характеризуются положительным поверхностным антигеном гепатита B [HBsAg] и/или коровыми антителами против вируса гепатита B (anti-HBc) с определяемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) HBV [выше предела обнаружения местной лабораторией]) должны получают противовирусную терапию до лечения в соответствии с институциональной практикой, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса. Пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентам с положительным результатом теста на анти-HBc и неопределяемой ДНК HBV (ниже предела обнаружения местной лаборатории) не требуется противовирусная терапия, если ДНК HBV не достигнет пределов обнаружения местной лаборатории во время курса лечения. Пациенты с активной коинфекцией ВГВ и ВГС, о чем свидетельствует положительный результат на антитела к ВГС, и активно коинфицированные ВГВ и вирусом гепатита D, не имеют права на участие.
14. Способен управлять устройством TTF самостоятельно или с помощью лица, осуществляющего уход.

Критерии исключения:

1. Пациенты ранее получали системное лечение в качестве терапии первой линии.
2. Ампулярный рак.
3. История аллогенной трансплантации органов.
4. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключением из этого критерия являются: пациенты с витилиго или алопецией; Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии; Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с исследователем/врачем-исследователем; Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой.
5. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничит соблюдение требований исследования, существенно увеличит риск развития НЯ или поставит под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
6. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением: злокачественное новообразование лечилось с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого продукта (ИП) и при низком потенциальном риске рецидива; Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания; Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
7. Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе.
8. В анамнезе активный первичный иммунодефицит.
9. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физическое обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2).
10. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем. Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом нет разумных оснований, могут быть включены в исследование только после консультации с врачом-исследователем.
11. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга (включая бессимптомное и адекватно леченное заболевание). Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, перед включением в исследование.
12. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
13. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
14. Лучевая терапия, включая паллиативную лучевую терапию, не допускается перед исследованием, за исключением лучевой терапии, проводимой в адъювантном режиме.
15. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Обратите внимание, что пациенты, если они включены в программу, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 30 дней после последней дозы ИП.
16. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Обратите внимание, что небольшая операция на изолированных очагах с паллиативной целью допустима, если она выполнена более чем за 14 дней до первой дозы IP.
17. Пациенты, ранее получавшие иммуноопосредованную терапию, включая, помимо прочего, другие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
18. Предыдущая локорегиональная терапия, такая как радиоэмболизация.
19. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные или местные стероиды, а также местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции); Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента; Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
20. Участие в другом клиническом исследовании с применением IP в течение последних 3 месяцев.
21. Предыдущее присвоение IP в настоящем исследовании.
22. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
23. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба, независимо от назначения группы лечения.
24. Пациенты женского пола, беременные или кормящие грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после приема последней дозы GemCis или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
25. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
26. Активная инфекция гепатита С, о чем свидетельствует обнаружение РНК ВГС в местной лаборатории. Пациенты с положительным результатом теста на антитела к гепатиту С (ВГС) могут быть включены в исследование, если РНК ВГС не обнаруживается.
27. Известная аллергия или повышенная чувствительность к медицинским клеям или гидрогелю.
28. Имплантируемые электронные медицинские устройства, такие как кардиостимуляторы.
29. Металлические медицинские устройства, такие как костные гвозди, были имплантированы в грудь и живот.
30. Пациенты с инфекцией, язвой или незажившей раной в месте наложения электрода.
31. Пациенты с симптоматическим асцитом, плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и т. д., если состояние не контролируется после клинического лечения (включая терапевтическую пункцию).