Um estudo de fase 1b de TTF em combinação com Durvalumab e GemCis em BTC.

Critérios de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 75 anos (incluindo 18 e 75 anos).
3. Peso corporal > 30 kg.
4. Adenocarcinoma irressecável do trato biliar, confirmado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma (intra-hepático ou extra-hepático) e carcinoma da vesícula biliar.
5. Pacientes com doença não tratada anteriormente, se irressecáveis ​​​​ou metastáticos no diagnóstico inicial serão elegíveis.
6. Pacientes com doença recorrente >6 meses após a cirurgia curativa ou >6 meses após a conclusão da terapia adjuvante (quimioterapia e/ou radiação) serão elegíveis (mas não recebem tratamento sistêmico como terapia de primeira linha).
7. Pelo menos 1 lesão mensurável que se qualifica como lesão alvo RECIST 1.1 (TL) no início do estudo.
8. ECOG PS de 0 ou 1.
9. Expectativa de vida ≥12 semanas no momento da triagem.
10. Nenhuma exposição anterior a terapia imunomediada, incluindo, mas não se limitando a, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-PD-L2, excluindo vacinas terapêuticas anticâncer.
11. Os pacientes devem ter função orgânica adequada conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais: Hemoglobina ≥9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 ×109/L; Contagem de plaquetas ≥100 ×109/L. Nenhuma transfusão de sangue, fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), filgrastim e outros medicamentos são usados ​​2 semanas antes do exame. Bilirrubina sérica ≤2,0 × limite superior do normal (LSN); Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada. Qualquer obstrução biliar clinicamente significativa deve ser resolvida antes do tratamento. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN. Depuração de creatinina (CL) >50 mL/min por urina de 24 horas ou conforme calculado pela fórmula de Cockroft e Gault (usando o peso corporal real).
12. Os pacientes (mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras férteis) devem estar dispostos a usar o método contraceptivo confiável atualmente aceito desde o momento da triagem durante toda a duração do tratamento do estudo e o período de eliminação do medicamento (180 dias após a última dose de GemCis ou 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia). Estas medidas incluem, mas não estão limitadas a, injeções orais ou implantáveis ​​de contraceptivos hormonais; anel anticoncepcional intrauterino ou colocação de dispositivo intrauterino SIU); ou uso de métodos de barreira, como preservativos ou septo e produtos espermicidas. Mulheres na pós-menopausa com mais de 50 anos de idade devem estar amenorreicas há pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar.
13. Pacientes com infecção por HBV (caracterizada por antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e/ou anticorpos centrais anti-hepatite B (anti-HBc) com ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV detectável [acima do limite de detecção por laboratório local]) devem receber terapia antiviral antes do tratamento de acordo com a prática institucional para garantir a supressão viral adequada. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes com teste positivo para anti-HBc com DNA de HBV indetectável (abaixo do limite de detecção por laboratório local) não necessitam de terapia antiviral, a menos que o DNA de HBV atinja limites detectáveis ​​por laboratório local durante o curso do tratamento. Pacientes com coinfecção ativa de HBV e HCV, conforme evidenciado por anticorpo anti-HCV positivo e ativamente coinfectados com HBV e vírus da hepatite D não são elegíveis.
14. Capaz de operar o dispositivo TTF de forma independente ou com a ajuda de um cuidador.

Critérios de exclusão:

1. Os pacientes receberam anteriormente tratamento sistêmico como terapia de primeira linha.
2. Carcinoma ampular.
3. História de transplante de órgãos alogênicos.
4. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia; Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) permanecem estáveis ​​com reposição hormonal; Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o investigador/Médico do Estudo; Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta.
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar intersticial ativa (DPI), condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeria a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
6. História de outra malignidade primária, exceto: A malignidade foi tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do produto sob investigação (PI) e de baixo risco potencial de recorrência; Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença; Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
7. História de carcinomatose leptomeníngea.
8. História de imunodeficiência primária ativa.
9. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local) ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos).
10. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de uma terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
11. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal (incluindo doença assintomática e tratada adequadamente). Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste intravenoso do cérebro antes da entrada no estudo.
12. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
13. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
14. A radioterapia, incluindo radiação paliativa, não é permitida antes do estudo, com exceção da radiação administrada em ambiente adjuvante.
15. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Observe que os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.
16. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Observe que pequenas cirurgias de lesões isoladas com intenção paliativa são aceitáveis ​​se realizadas mais de 14 dias antes da primeira dose de IP.
17. Pacientes que receberam terapia imunomediada anterior, incluindo, mas não se limitando a, outros anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
18. Terapia locorregional prévia, como radioembolização.
19. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. Os seguintes são exceções a este critério: esteróides intranasais, inalados ou tópicos, ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).
20. Participação em outro estudo clínico com IP administrado nos últimos 3 meses.
21. Atribuição de IP anterior no presente estudo.
22. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
23. Randomização prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior com durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
24. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam usar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 180 dias após a última dose de GemCis ou 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia.
25. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
26. Infecção ativa de hepatite C evidenciada por RNA de HCV detectável por laboratório local. Pacientes com teste positivo para anticorpos contra hepatite C (HCV) podem ser inscritos se o RNA do HCV for indetectável.
27. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a adesivos médicos ou hidrogel.
28. Dispositivos médicos eletrônicos implantáveis, como marca-passos cardíacos.
29. Dispositivos médicos metálicos, como pregos ósseos, foram implantados no tórax e no abdômen.
30. Pacientes com infecção, úlcera ou ferida não cicatrizada no local de aplicação do eletrodo.
31. Pacientes com ascite sintomática, derrame pleural, derrame pericárdico, etc., a menos que o quadro esteja bem controlado após tratamento clínico (incluindo punção terapêutica).