Studie II. fáze Ivonescimabu v kombinaci s cadonilimabem a chemoterapií u rozsáhlého stadia malobuněčného karcinomu plic

Kritéria zahrnutí:

• Před zavedením jakýchkoli postupů souvisejících se studiem je nutné získat písemný informovaný souhlas;
• Ve věku 18-80 let;
• Očekávané přežití více než 3 měsíce;
• histologicky nebo cytologicky potvrzený ES-SCLC podle stagingového systému American Veterans Cancer Association VALG；
• Rameno 1: jedinci, kteří nedostávali předchozí systémovou terapii pro rozsáhlé stadium SCLC; Nebo pacienti, kteří podstoupili definitivní chemoradioterapii pro malobuněčný karcinom plic v omezeném stadiu, ale měli progresi onemocnění > 6 měsíců poté; Skupina 2: pacienti s ES-SCLC, kteří progredovali pouze po jedné kombinované chemoterapii PD-1/PD-L1 a měli odpověď na předchozí léčbě (PFS ≥ 3 měsíce), nebyly použity více než dva režimy systémové chemoterapie；
• Zkoušející potvrdí přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1;
• stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
• Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l, hemoglobin >= 90 g/l (bez transfuzní anamnézy do 7 dnů);
• Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako hladina celkového bilirubinu <= 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) a hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) <= 2,5násobek ULN u všech pacientů nebo <= 5násobek ULN u pacienti s metastázami v játrech;
• Adekvátní funkce ledvin, definovaná jako sérový kreatinin <= 1,5násobek ULN;
• Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) <= 1,5 násobek ULN; u subjektů, které dostávají antikoagulační léčbu, by INR/PT měla být v rozmezí plánovaném antikoagulačním přípravkem;
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby a musí používat spolehlivá antikoncepční opatření (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky a kondomy) během studie a po dobu 30 dnů po ukončení studie; mužské subjekty s reprodukčním potenciálem musí používat kondomy jako antikoncepci během zkoušky a 30 dnů po jejím skončení;
• Ochota dodržovat pravidelné následné návštěvy a zkušební požadavky.
• Účastníci byli požádáni, aby poskytli 10 nebo více nebarvených patologických sklíček FFPE (nejlépe nově získané nádorové tkáně) archivovaných nebo čerstvě získaných během 3 měsíců před první dávkou medikace. Nádorové léze použité pro biopsii čerstvé tkáně by neměly být použity jako cílové léze RECIST v1.1, pokud nejsou jedinou měřitelnou lézí. Sběr archivovaných vzorků nádorové tkáně starší 3 měsíců byl povolen se souhlasem lékaře, pokud nebyly do 3 měsíců věku k dispozici žádné vzorky a biopsie, jak posoudil zkoušející, by mohla zvýšit riziko pro subjekt. . Pokud nebylo k dispozici více než 10 sklíček, bylo možné u některých nebo všech sklíček se souhlasem zkoušejícího upustit.
• Účastníci byli požádáni, aby poskytli přibližně 10 neobarvených sklíček nádorové tkáně FFPE pro zkoumání biomarkerů účinnosti. Pokud nemůže být poskytnuta, může být po schválení zkoušejícím vyňata a nebude mít vliv na účast účastníků v této studii；

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby;

• Pro rameno 1: a) Předchozí imunoterapie, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1 /L1 protilátka, anti-CTLA-4 protilátka, anti-TIGIT protilátka, anti-LAG-3 protilátka atd.), imunitní kontrolní bod agonisté (např. ICOS, CD40, CD137, GITR, protilátka OX40 atd.), terapie imunitními buňkami a jakákoli léčba zaměřená na imunitní mechanismus nádoru; b) předchozí systémová antiangiogenní terapie, včetně, ale bez omezení, bevacizumabu s malou molekulou TKI atd. Pro rameno 2:

  a) Zkřížená léčba inhibitorem PD-1/L1: po selhání inhibitoru PD-1/L1 v kombinaci s chemoterapií došlo ke změně režimu chemoterapie a opětovnému podání původního inhibitoru PD-1/L1. b) Předchozí imunoterapie jiná než inhibitory PD-1/L1, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (např. anti-TIGIT protilátka, anti-LAG-3 protilátka atd., anti-CTLA-4 monoklonální protilátka), agonisté imunitního kontrolního bodu (např. ICOS, CD40, CD137, GITR, protilátka OX40 atd.), terapie imunitních buněk a jakákoli léčba zaměřená na mechanismus imunitního působení nádoru. c) předchozí léčba taxolovou chemoterapeutickou látkou. d) předchozí systémová antiangiogenní terapie, včetně, ale bez omezení, bevacizumabu, TKI s malou molekulou atd.

• Zobrazování během období screeningu ukázalo, že nádor byl obklopen důležitými krevními cévami nebo měl zjevnou nekrózu nebo dutiny, a výzkumník usoudil, že vstup do studie by způsobil riziko krvácení.
• aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let (např. léky modifikujícími onemocnění, kortikosteroidy, imunosupresiva). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu.
• neinfekční pneumonie/intersticiální plicní onemocnění v anamnéze vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy nebo současná neinfekční pneumonie.
• Historie mozkového kmene, meningeální metastázy, metastázy do míchy nebo komprese. přítomnost aktivních metastáz centrálního nervového systému (CNS); Účastníci, kteří byli dříve léčeni pro mozkové metastázy (např. operace, radioterapie), byli povoleni, pokud byli klinicky stabilní po dobu alespoň dvou týdnů po léčbě (počítáno od doby prvního podání studovaného léku) a pokud byly vysazeny kortikosteroidy 7 dnů před podáním studovaného léku. Účastníci s neléčenými asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických symptomů, bez potřeby kortikosteroidů, bez mozkových metastáz o rozměrech > 1,5 cm v největším rozměru a bez podstatného premetastatického edému) byli způsobilí k zařazení.
• přítomnost současných nekontrolovaných souběžných zdravotních stavů, včetně, ale bez omezení, dekompenzované cirhózy, nefrotického syndromu, nekontrolované metabolické poruchy, těžkého aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy nebo duševního onemocnění/sociálního stavu, který by omezoval dodržování studijních požadavků nebo ovlivnil schopnosti účastníka poskytnout písemný informovaný souhlas;
• předchozí anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie a maligní arytmie. Přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání (funkční třída 2 New York Heart Association nebo vyšší) nebo vaskulárního onemocnění (např. aneuryzma aorty s rizikem prasknutí), které vyžadovalo hospitalizaci během 12 měsíců před první dávkou studie lékové nebo jiné poškození srdce (např. nekontrolované arytmie, ischemie myokardu), které by mohlo ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léku; Pacient měl v anamnéze jícnové varixy, těžké vředy, nezhojené rány, gastrointestinální perforaci, břišní píštěl, gastrointestinální obstrukci, intraabdominální absces nebo akutní gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou medikace. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, venózní tromboembolická příhoda NCI CTCAE verze 5.0 nebo vyšší, tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie se vyskytly 6 měsíců před první dávkou. K akutní exacerbaci chronické obstrukční plicní nemoci došlo během 1 měsíce před první dávkou, s výjimkou trombózy související s infuzí, která se vyskytovala déle než 4 týdny.
• anamnéza závažné tendence ke krvácení nebo koagulopatie; Klinicky významné krvácivé příznaky během 1 měsíce před první dávkou léku, včetně mimo jiné gastrointestinálního krvácení, hemoptýzy (definované jako vykašlávání nebo vykašlávání ≥ 1 čajové lžičky krve nebo malé krevní sraženiny nebo pouze vykašlávání krve bez sputa a ty s krví ve sputu byly povoleny), krvácení z nosu (s výjimkou epistaxe a zatažení nazálního krvácení); Kontinuální protidestičková nebo antikoagulační léčba byla podávána během 10 dnů před první dávkou.
• nedostatečné vymizení toxicity z předchozí antineoplastické terapie, definované jako neschopnost návratu k NCI CTCAE verze 5.0 stupně 0 nebo 1 nebo úrovním specifikovaným v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekávalo zhoršení podáváním studovaného léku (např. ztráta sluchu), mohou být zařazeni po konzultaci s lékařským monitorem. Do studie mohou být zahrnuti jedinci s dlouhodobou radiací vyvolanou toxicitou, která se podle úsudku zkoušejícího neuzdravila.
• závažná infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, souběžných stavů vyžadujících hospitalizaci, sepsi nebo těžký zápal plic; Aktivní infekce (kromě antivirové léčby hepatitidy B nebo hepatitidy C), která podstoupila systémovou antiinfekční léčbu během 2 týdnů před první dávkou.
• historie imunodeficience; HIV pozitivní protilátky; Pokračuje dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.
• Jedinci se známou aktivní plicní tuberkulózou by měli být vyloučeni klinickým vyšetřením (např. testem sputa, rentgenem hrudníku atd.); Známá aktivní syfilisová infekce.
• anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
• přítomnost pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu s klinickými příznaky nebo vyžadující opakovanou drenáž.
• subjekty s aktivní hepatitidou B (HBsag-pozitivní a HBV-DNA > 500 kopií/ml nebo vyšší než spodní hranice detekce); Subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky).
• měl velký chirurgický zákrok nebo velké trauma do 30 dnů před nebo do 30 dnů po první dávce (dle uvážení zkoušejícího); Během 3 dnů před první dávkou byly provedeny menší lokální výkony (kromě periferně zavedených centrálních katétrů a portů pro intravenózní přístup).
• dostali živou oslabenou vakcínu proti chřipce během 30 dnů před první dávkou nebo plánují dostat živou oslabenou vakcínu proti chřipce během studie a nemohou dostat živou oslabenou vakcínu proti chřipce do 90 dnů po léčbě po poslední dávce studovaného léku.
• známá alergie na kteroukoli složku jakéhokoli studovaného léku; Byla známa anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
• známá anamnéza duševního onemocnění, zneužívání návykových látek, zneužívání alkoholu nebo drog.
• těhotné nebo kojící ženy.
• Přítomnost jakéhokoli minulého nebo současného zdravotního stavu, léčby nebo laboratorních abnormalit, které mohou zkreslit výsledky studie, bránit plné účasti ve studii nebo účast ve studii nemusí být v nejlepším zájmu subjektu