Et fase II-studie af ivonescimab kombineret med cadonilimab og kemoterapi i omfattende småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke før implementering af eventuelle forsøgsrelaterede procedurer;
• Alder 18-80 år;
• Forventet overlevelse på mere end 3 måneder;
• histologisk eller cytologisk bekræftet ES-SCLC i henhold til American Veterans Cancer Association VALG iscenesættelsessystem;
• Arm 1: forsøgspersoner, der ikke har modtaget tidligere systemisk terapi for SCLC i omfattende stadier; Eller patienter, der havde modtaget definitiv kemoradioterapi for småcellet lungecancer i begrænset stadie, men som havde sygdomsprogression > 6 måneder senere; Arm 2: ES-SCLC-patienter, som udviklede sig efter kun én PD-1/PD-L1 kombinationskemoterapi og havde respons på tidligere behandling (PFS ≥ 3 måneder), blev der ikke brugt mere end to systemiske kemoterapiregimer;
• Investigator bekræfter tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2;
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L, blodpladetal >= 100 x 10^9/L, hæmoglobin >= 90 g/L (uden transfusionshistorie inden for 7 dage);
• Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som total bilirubinniveau <= 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) niveauer <= 2,5 gange ULN hos alle patienter, eller <= 5 gange ULN i patienter med levermetastaser;
• Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin <= 1,5 gange ULN;
• Tilstrækkelig koagulationsfunktion, defineret som international normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) <= 1,5 gange ULN; for forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling, skal INR/PT ligge inden for det område, som antikoagulanten har planlagt;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen og skal bruge pålidelige præventionsforanstaltninger (såsom intrauterin anordning, p-piller og kondomer) under forsøget og i 30 dage efter forsøgets afslutning; mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal bruge kondom til prævention under forsøget og i 30 dage efter afslutningen af ​​forsøget;
• Vilje til at overholde regelmæssige opfølgningsbesøg og forsøgskrav.
• Deltagerne skulle levere 10 eller flere ufarvede patologiske FFPE-objektglas (fortrinsvis nyopnået tumorvæv) arkiveret eller frisk opnået inden for 3 måneder før den første dosis medicin. Tumorlæsioner brugt til friskvævsbiopsi bør ikke anvendes som RECIST v1.1 mållæsioner, medmindre de er den eneste målelige læsion. Indsamling af arkiverede tumorvævsprøver efter 3 måneders alderen var tilladt med samtykke fra den medicinske monitor, hvis ingen prøver var tilgængelige inden for 3 måneders alderen, og biopsi, som vurderet af investigator, kunne øge risikoen for forsøgspersonen . Hvis mere end 10 dias ikke var tilgængelige, kunne nogle eller alle dias frafaldes med efterforskerens godkendelse;
• Deltagerne skulle levere ca. 10 ufarvede FFPE-tumorvævsglas til udforskning af effektivitetsbiomarkører. Hvis det ikke kan leveres, kan det fritages efter godkendelse fra investigator og vil ikke påvirke deltagernes deltagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i interventionel klinisk forskningsbehandling;

• For arm 1: a) Tidligere immunterapi, inklusive immunkontrolpunkthæmmere (f.eks. anti-PD-1/L1 antistof, anti-CTLA-4 antistof, anti-TIGIT antistof, anti-LAG-3 antistof osv.), immun checkpoint agonister (f.eks. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistof, etc.), immuncelleterapi og enhver behandling rettet mod tumorimmunmekanismen; b) tidligere systemisk anti-angiogene behandling, herunder men ikke begrænset til bevacizumab lille molekyle TKI osv. For arm 2:

  a) PD-1/L1-hæmmer-crossover-terapi: efter svigt af PD-1/L1-hæmmer kombineret med kemoterapi, blev kemoterapi-regimet ændret, og den oprindelige PD-1/L1-hæmmer blev givet igen. b) Tidligere immunterapi bortset fra PD-1/L1-hæmmere, herunder immuncheckpoint-hæmmere (f.eks. anti-TIGIT-antistof, anti-LAG-3-antistof osv., anti-CTLA-4 monoklonalt antistof), immuncheckpoint-agonister (f.eks. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistof osv.), immuncelleterapi og enhver behandling, der er rettet mod mekanismen for tumorimmunvirkning. c) tidligere behandling med et taxol-kemoterapeutisk middel. d) tidligere systemisk anti-angiogene behandling, herunder men ikke begrænset til bevacizumab, lille molekyle TKI osv.

• Billeddannelse under screeningsperioden viste, at tumoren var omgivet af vigtige blodkar eller havde tydelige nekroser eller hulrum, og investigator vurderede, at indgangen til undersøgelsen ville forårsage blødningsrisiko.
• aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år (f.eks. med sygdomsmodificerende medicin, kortikosteroider, immunsuppressiva). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en systemisk behandling.
• anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse/interstitiel lungesygdom, der kræver systemisk glukokortikoidbehandling eller nuværende ikke-infektiøs lungebetændelse.
• Anamnese med hjernestamme, meningeal metastaser, rygmarvsmetastaser eller kompression. tilstedeværelse af aktive centralnervesystem (CNS) metastaser; Deltagere, der tidligere var blevet behandlet for hjernemetastaser (f.eks. kirurgi, strålebehandling), fik tilladelse, hvis de var klinisk stabile i mindst to uger efter behandlingen (beregnet fra tidspunktet for den første administration af undersøgelseslægemidlet), og hvis kortikosteroider blev seponeret 7 dage før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet. Deltagere med ubehandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, intet behov for kortikosteroider, ingen hjernemetastaser, der måler >1,5 cm i den største dimension, og intet væsentligt præmetastatisk ødem) var berettiget til tilmelding
• tilstedeværelse af aktuelle ukontrollerede samtidige medicinske tilstande, herunder men ikke begrænset til dekompenseret cirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrolleret metabolisk lidelse, alvorlig aktiv mavesårsygdom eller gastritis eller psykisk sygdom/social tilstand, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller påvirke deltagerens evner at give skriftligt informeret samtykke;
• tidligere historie med myokarditis, kardiomyopati og ondartet arytmi. Tilstedeværelsen af ​​ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klasse 2 eller højere) eller vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for ruptur), som krævede hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelsen lægemiddel eller anden hjertesvækkelse (f.eks. ukontrollerede arytmier, myokardieiskæmi), som kunne påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet; Patienten havde en historie med esophagogastric varicer, alvorlige sår, uhelede sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, gastrointestinal obstruktion, intraabdominal absces eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis medicin. Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, venøs tromboembolisk hændelse af NCI CTCAE version 5.0 eller højere, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati forekom 6 måneder før den første dosis. En akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom forekom inden for 1 måned før den første dosis, bortset fra infusionsrelateret trombose, der var opstået i mere end 4 uger.
• anamnese med alvorlig blødningstendens eller koagulopati; Klinisk signifikante blødningssymptomer inden for 1 måned før den første dosis medicin, inklusive men ikke begrænset til gastrointestinal blødning, hæmotyse (defineret som hoste op eller hoste op ≥1 tsk blod eller en lille blodprop eller kun hoste blod op uden opspyt, og de med blod i sputum var tilladt), næseblødning (eksklusive næseblødning og tilbagetrækning af næseblødning); Kontinuerlig antiblodplade- eller antikoagulantbehandling var blevet administreret inden for 10 dage før den første dosis.
• manglende opløsning af toksicitet fra tidligere antineoplastisk behandling, defineret som manglende tilbagevenden til NCI CTCAE version 5.0 grad 0 eller 1 eller niveauer specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, med undtagelse af alopeci. Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke forventedes at forværres ved administration af undersøgelseslægemiddel (f.eks. høretab), kan tilmeldes efter samråd med den medicinske monitor. Forsøgspersoner med langtidsstrålingsinduceret toksicitet, som efter investigators vurdering ikke kom sig over, kan inkluderes i undersøgelsen.
• alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til sameksisterende tilstande, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse; Aktiv infektion (eksklusive antiviral behandling mod hepatitis B eller hepatitis C), som havde modtaget systemisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første dosis.
• historie med immundefekt; HIV antistof positiv; Langvarig brug af systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler er i gang.
• Personer med kendt aktiv lungetuberkulose bør udelukkes ved klinisk undersøgelse (f.eks. opspyttest, røntgen af ​​thorax osv.); Kendt aktiv syfilisinfektion.
• historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• tilstedeværelse af pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites med kliniske symptomer eller som kræver gentagen dræning.
• forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (HBsag-positiv og HBV-DNA > 500 kopier/ml eller højere end den nedre detektionsgrænse); Personer med aktiv hepatitis C (HCV-antistof-positive).
• havde et større kirurgisk indgreb eller et større traume inden for 30 dage før eller inden for 30 dage efter den første dosis (efter investigatorens skøn); Mindre lokale procedurer (eksklusive perifert indsatte centrale katetre og intravenøse adgangsporte) var blevet udført inden for 3 dage før den første dosis.
• modtaget levende svækket influenzavaccine inden for 30 dage før den første dosis eller planlægger at modtage levende svækket influenzavaccine under undersøgelsen og kan ikke modtage levende svækket influenzavaccine inden for 90 dage efter behandling efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• kendt allergi over for enhver komponent af ethvert undersøgelseslægemiddel; En historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer var kendt.
• kendt historie med psykisk sygdom, stofmisbrug, alkohol- eller stofmisbrug.
• gravide eller ammende kvinder.
• Tilstedeværelsen af ​​tidligere eller nuværende medicinske tilstande, behandlinger eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, udelukke fuld deltagelse i undersøgelsen, eller deltagelse i undersøgelsen er muligvis ikke i forsøgspersonens bedste interesse.