Vaiheen II tutkimus ivonescimabista yhdistettynä kadonilimabiin ja kemoterapiaan laajavaiheisessa pienisoluisessa keuhkosyövässä

Sisällön kriteerit:

• Ennen tutkimukseen liittyvien menettelyjen toteuttamista on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus;
• Ikä 18-80 vuotta;
• Odotettu eloonjääminen yli 3 kuukautta;
• histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ES-SCLC American Veterans Cancer Associationin VALG-vaiheen määritysjärjestelmän mukaan；
• Käsivarsi 1: koehenkilöt, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa laajan vaiheen SCLC:hen; Tai potilaat, jotka olivat saaneet lopullista solunsalpaajahoitoa rajoitetun vaiheen pienisoluisen keuhkosyövän vuoksi, mutta joiden sairaus eteni yli 6 kuukautta myöhemmin; Käsivarsi 2: ES-SCLC-potilaat, jotka etenivät vain yhden PD-1/PD-L1-yhdistelmäkemoterapian jälkeen ja joilla oli vaste aikaisempaan hoidon aikana (PFS ≥ 3 kuukautta), ei käytetty enempää kuin kahta systeemistä kemoterapiahoitoa；
• Tutkija vahvistaa ainakin yhden mitattavissa olevan leesion olemassaolon RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti;
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2;
• Riittävä hematologinen toiminta, joka määritellään absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, verihiutaleiden määräksi >= 100 x 10^9/l, hemoglobiiniksi >= 90 g/l (ilman verensiirtoa 7 päivän sisällä);
• Riittävä maksan toiminta, joka määritellään kokonaisbilirubiinitasoksi <= 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasoina <= 2,5 kertaa ULN kaikilla potilailla tai <= 5 kertaa ULN potilaat, joilla on maksametastaaseja;
• Riittävä munuaisten toiminta, määriteltynä seerumin kreatiniininä <= 1,5 kertaa ULN;
• Riittävä hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) <= 1,5 kertaa ULN; antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden INR/PT:n tulee olla antikoagulantin suunnittelemalla alueella;
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista, ja heidän on käytettävä luotettavia ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäistä laitetta, ehkäisypillereitä ja kondomeja) tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen; lisääntymiskykyisten miespuolisten koehenkilöiden on käytettävä kondomia ehkäisyyn tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan kokeen päättymisen jälkeen;
• Halukkuus noudattaa säännöllisiä seurantakäyntejä ja koevaatimuksia.
• Osallistujia vaadittiin toimittamaan vähintään 10 värjäämätöntä FFPE-patologista objektilasia (mieluiten vasta saatua kasvainkudosta), jotka oli arkistoitu tai hankittu vasta 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta. Tuorekudosbiopsiassa käytettyjä kasvainleesioita ei tule käyttää RECIST v1.1 -kohdevaurioina, elleivät ne ole ainoa mitattavissa oleva vaurio. Yli 3 kuukauden ikäisten arkistoitujen kasvainkudosnäytteiden kerääminen oli sallittua lääkärintarkastajan suostumuksella, jos näytteitä ei ollut saatavilla kolmen kuukauden iän kuluessa ja biopsia voi tutkijan arvioiden mukaan lisätä riskiä tutkittavalle . Jos saatavilla ei ollut enemmän kuin 10 diaa, osa tai kaikki diat voitiin luopua tutkijan suostumuksella；
• Osallistujien piti toimittaa noin 10 värjäämätöntä FFPE-kasvainkudoslevyä tehon biomarkkerien tutkimista varten. Jos sitä ei voida toimittaa, se voidaan vapauttaa tutkijan suostumuksella, eikä se vaikuta osallistujien osallistumiseen tähän tutkimukseen；

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu tällä hetkellä interventiotutkimukseen;

• Käsivarsi 1: a) Aiempi immunoterapia, mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (esim. anti-PD-1/L1-vasta-aine, anti-CTLA-4-vasta-aine, anti-TIGIT-vasta-aine, anti-LAG-3-vasta-aine jne.), immuunijärjestelmän tarkistuspiste agonistit (esim. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-vasta-aine jne.), immuunisoluterapia ja mikä tahansa hoito, joka kohdistuu kasvaimen immuunimekanismiin; b) aiempi systeeminen antiangiogeeninen hoito, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, bevasitsumabi pienimolekyylinen TKI jne. Käsivarrelle 2:

  a) PD-1/L1-inhibiittori crossover-hoito: PD-1/L1-inhibiittorin epäonnistumisen jälkeen yhdistettynä kemoterapiaan kemoterapia-ohjelmaa muutettiin ja alkuperäinen PD-1/L1-inhibiittori annettiin uudelleen. b) Aiempi immunoterapia, muut kuin PD-1/L1-estäjät, mukaan lukien immuunitarkistuspisteen estäjät (esim. anti-TIGIT-vasta-aine, anti-LAG-3-vasta-aine jne., monoklonaalinen anti-CTLA-4-vasta-aine), immuunitarkastuspisteen agonistit (esim. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-vasta-aine jne.), immuunisoluterapia ja mikä tahansa hoito, joka kohdistuu kasvaimen immuunitoiminnan mekanismiin. c) aikaisempi hoito taksoli-kemoterapeuttisella aineella. d) aiempi systeeminen antiangiogeeninen hoito, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, bevasitsumabi, pienimolekyylinen TKI jne.

• Kuvaus seulontajakson aikana osoitti, että kasvainta ympäröivät tärkeät verisuonet tai siinä oli ilmeinen nekroosi tai onteloita, ja tutkija arvioi, että tutkimukseen pääsy aiheuttaisi verenvuotoriskiä.
• aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (esim. sairautta modifioivilla lääkkeillä, kortikosteroideilla, immunosuppressantteilla). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaus lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitona.
• aiempi ei-tarttuva keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii systeemistä glukokortikoidihoitoa, tai nykyinen ei-tarttuva keuhkokuume.
• Aivojen rungon, aivokalvon etäpesäkkeiden, selkäytimen etäpesäkkeiden tai kompression historia. aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeiden esiintyminen; Osallistujat, joita oli aiemmin hoidettu aivometastaasien (esim. leikkaus, sädehoito) vuoksi, sallittiin, jos he olivat kliinisesti stabiileja vähintään kahden viikon ajan hoidon jälkeen (laskettu tutkimuslääkkeen ensimmäisestä antohetkestä) ja jos kortikosteroidien käyttö lopetettiin 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista. Osallistujat, joilla oli hoitamattomia, oireettomia aivometastaaseja (ts. ei neurologisia oireita, ei tarvetta kortikosteroideille, ei aivoetäpesäkkeitä, joiden mitat ovat yli 1,5 cm, ja joilla ei ollut merkittävää metastasoitunutta turvotusta) voitiin ilmoittautua mukaan.
• nykyisten hallitsemattomien rinnakkaisten lääketieteellisten tilojen esiintyminen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, dekompensoitu kirroosi, nefroottinen oireyhtymä, hallitsematon aineenvaihduntahäiriö, vaikea aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti tai mielisairaus/sosiaalinen tila, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaikuttaisi osallistujan kykyihin antaa kirjallinen tietoinen suostumus;
• aiempi sydänlihastulehdus, kardiomyopatia ja pahanlaatuinen rytmihäiriö. Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toimintaluokka 2 tai korkeampi) tai verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, jolla on repeämisriski), jotka vaativat sairaalahoitoa 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta lääke tai muu sydämen vajaatoiminta (esim. hallitsemattomat rytmihäiriöt, sydänlihasiskemia), joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin; Potilaalla on ollut ruokatorven suonikohjuja, vakavia haavaumia, parantumattomia haavoja, maha-suolikanavan perforaatioita, vatsan fisteli, maha-suolikanavan tukkeuma, vatsansisäinen paise tai akuutti maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta. Mikä tahansa valtimotromboembolinen tapahtuma, laskimotromboembolinen tapahtuma NCI CTCAE versiossa 5.0 tai uudempi, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia ilmeni 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta. Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen tapahtui kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta infuusioon liittyvää tromboosia, joka oli kestänyt yli 4 viikkoa.
• aiempi vakava verenvuototaipumus tai koagulopatia; Kliinisesti merkittävät verenvuotooireet kuukauden sisällä ennen ensimmäistä lääkitysannosta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta maha-suolikanavan verenvuoto, hemoptysis (määriteltynä yskiminen tai yskiminen ≥ 1 tl verta tai pieni veritulppa tai vain veren yskiminen ilman ysköstä, ja ne veren ysköksessä sallittiin), nenäverenvuoto (pois lukien nenäverenvuoto ja nenäverenvuodon vetäytyminen); Jatkuvaa verihiutale- tai antikoagulanttihoitoa oli annettu 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• toksisuuden puuttuminen aikaisemmasta antineoplastisesta hoidosta, joka määritellään epäonnistumiseksi palata NCI CTCAE -version 5.0 luokkaan 0 tai 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määriteltyihin tasoihin, lukuun ottamatta kaljuutta. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei odotettu pahenevan tutkimuslääkkeen annon yhteydessä (esim. kuulon heikkeneminen), voidaan ottaa mukaan lääkärin kanssa neuvoteltuaan. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on pitkäaikaista säteilyn aiheuttamaa toksisuutta ja jotka eivät tutkijan arvion mukaan toipuneet.
• vakava infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen samanaikaiset tilat, jotka vaativat sairaalahoitoa, sepsis tai vaikea keuhkokuume; Aktiivinen infektio (lukuun ottamatta viruslääkitystä hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n hoitoon), joka oli saanut systeemistä infektiolääkitystä 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• immuunipuutos historia; HIV-vasta-ainepositiivinen; Systeemisten kortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten aineiden pitkäaikainen käyttö on käynnissä.
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen keuhkotuberkuloosi, tulee sulkea pois kliinisen tutkimuksen (esim. ysköstestin, keuhkojen röntgenkuvan jne.) perusteella. Tunnettu aktiivinen kuppatulehdus.
• allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
• keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jolla on kliinisiä oireita tai jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä.
• koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti B (HBsag-positiivinen ja HBV-DNA > 500 kopiota/ml tai suurempi kuin alaraja); Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C (HCV-vasta-ainepositiivinen).
• hänellä oli suuri kirurginen toimenpide tai vakava trauma 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai 30 päivän sisällä sen jälkeen (tutkijan harkinnan mukaan); Pienet paikalliset toimenpiteet (lukuun ottamatta perifeerisesti asetettuja keskuskatetria ja suonensisäisiä portteja) oli suoritettu 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• ovat saaneet elävää heikennettyä influenssarokotetta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai aikovat saada elävää heikennettyä influenssarokotetta tutkimuksen aikana eivätkä voi saada elävää heikennettyä influenssarokotetta 90 päivän kuluessa hoidon jälkeen viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen jollekin komponentille; Tiedossa on ollut vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille.
• tunnettu mielisairaus, päihteiden väärinkäyttö, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
• raskaana oleville tai imettäville naisille.
• Aiempien tai nykyisten lääketieteellisten tilojen, hoitojen tai laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, estää täysimääräisen osallistumisen tutkimukseen tai tutkimukseen osallistumisen, ei välttämättä ole tutkittavan edun mukaista.