Исследование фазы II ивонесцимаба в сочетании с кадонилимабом и химиотерапией при распространенной стадии мелкоклеточного рака легких

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие должно быть получено до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием;
• Возраст 18-80 лет;
• Ожидаемая выживаемость более 3 месяцев;
• гистологически или цитологически подтвержденный ES-SCLC в соответствии с системой стадирования VALG Американской ассоциации ветеранов рака;
• Группа 1: субъекты, которые ранее не получали системную терапию по поводу распространенной стадии МРЛ; Или пациенты, которые получили окончательную химиолучевую терапию по поводу мелкоклеточного рака легких ограниченной стадии, но имели прогрессирование заболевания> 6 месяцев спустя; Группа 2: пациенты с ES-SCLC, у которых прогрессирование наблюдалось только после одной комбинированной химиотерапии PD-1/PD-L1 и был ответ на предыдущую терапию. лечения (ВБП ≥ 3 месяцев), применялось не более двух схем системной химиотерапии;
• Исследователь подтверждает наличие хотя бы одного измеримого поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1;
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2;
• Адекватная гематологическая функция, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1,5 x 10^9/л, количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л, гемоглобин >= 90 г/л (без переливания крови в течение 7 дней);
• Адекватная функция печени определяется как уровень общего билирубина <= в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), а также уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) <= в 2,5 раза выше ВГН у всех пациентов или <= в 5 раз выше ВГН у всех пациентов. пациенты с метастазами в печени;
• Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина в сыворотке <= 1,5 раза выше верхней границы нормы;
• Адекватная функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) <= 1,5 раза выше ВГН; у субъектов, получающих антикоагулянтную терапию, МНО/ПВ должно находиться в пределах диапазона, запланированного антикоагулянтом;
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения и должны использовать надежные меры контрацепции (такие как внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки и презервативы) во время исследования и в течение 30 дней после окончания исследования; Субъекты мужского пола репродуктивного потенциала должны использовать презервативы для контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после окончания исследования;
• Готовность соблюдать регулярные последующие визиты и требования к проведению испытаний.
• Участники должны были предоставить 10 или более неокрашенных патологических слайдов FFPE (предпочтительно недавно полученной опухолевой ткани), заархивированных или недавно полученных в течение 3 месяцев до приема первой дозы лекарства. Опухолевые поражения, используемые для биопсии свежих тканей, не следует использовать в качестве целевых поражений RECIST v1.1, если только они не являются единственным измеримым поражением. Сбор архивных образцов опухолевой ткани старше 3 месяцев разрешался с согласия медицинского наблюдателя, если в течение 3 месяцев не было образцов и биопсия, по мнению исследователя, могла увеличить риск для субъекта. . Если более 10 слайдов не были доступны, некоторые или все слайды можно было не использовать с согласия исследователя;
• Участники должны были предоставить примерно 10 неокрашенных слайдов опухолевой ткани FFPE для исследования биомаркеров эффективности. Если его невозможно предоставить, он может быть исключен после одобрения исследователя и не повлияет на участие участников в этом исследовании;

Критерии исключения:

• В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовательском лечении;

• Для группы 1: а) предшествующая иммунотерапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (например, антитело анти-PD-1/L1, антитело анти-CTLA-4, антитело анти-TIGIT, антитело анти-LAG-3 и т. д.), иммунная контрольная точка агонисты (например, ICOS, CD40, CD137, GITR, антитело OX40 и т.д.), иммуноклеточная терапия и любое лечение, направленное на иммунный механизм опухоли; б) предыдущая системная антиангиогенная терапия, включая, помимо прочего, низкомолекулярные ИТК бевацизумаба и т. д. Для Руки 2:

  а) Перекрестная терапия ингибитором PD-1/L1: после неэффективности комбинации ингибитора PD-1/L1 с химиотерапией режим химиотерапии меняли и снова назначали исходный ингибитор PD-1/L1. б) предшествующая иммунотерапия, отличная от ингибиторов PD-1/L1, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (например, антитела против TIGIT, антитела против LAG-3 и т. д., моноклональные антитела против CTLA-4), агонисты иммунных контрольных точек (например, ICOS, CD40, CD137, GITR, антитело OX40 и т. д.), иммуноклеточная терапия и любое лечение, направленное на механизм иммунного действия опухоли. в) предшествующее лечение химиотерапевтическим средством таксола. г) предыдущая системная антиангиогенная терапия, включая, помимо прочего, бевацизумаб, низкомолекулярные ИТК и т. д.

• Визуализация в период скрининга показала, что опухоль была окружена важными кровеносными сосудами или имела очевидный некроз или полости, и исследователь пришел к выводу, что начало исследования может вызвать риск кровотечения.
• активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами, иммунодепрессантами). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.
• Неинфекционная пневмония/интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующее системного лечения глюкокортикоидами, или текущая неинфекционная пневмония.
• В анамнезе ствол головного мозга, метастазы в менингеальные оболочки, метастазы или компрессия спинного мозга. Наличие активных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС); Участников, которые ранее лечились от метастазов в головной мозг (например, хирургическое вмешательство, лучевая терапия), допускали к участию, если они были клинически стабильны в течение как минимум двух недель после лечения (рассчитываемых с момента первого введения исследуемого препарата) и если кортикостероиды были прекращены 7 дней до введения исследуемого препарата. Участники с нелеченными бессимптомными метастазами в головной мозг (т. е. без неврологических симптомов, без необходимости в кортикостероидах, без метастазов в головной мозг размером > 1,5 см в наибольшем измерении и без существенного предметастатического отека) имели право на участие в исследовании.
• наличие текущих неконтролируемых сопутствующих заболеваний, включая, помимо прочего, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемое метаболическое расстройство, тяжелую активную язвенную болезнь или гастрит, или психическое заболевание/социальное состояние, которое ограничивает соблюдение требований исследования или влияет на способности участника предоставить письменное информированное согласие;
• наличие в анамнезе миокардита, кардиомиопатии и злокачественной аритмии. Наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности (функциональный класс 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или сосудистых заболеваний (например, аневризмы аорты с риском разрыва), которые потребовали госпитализации в течение 12 месяцев до приема первой дозы исследования. прием лекарственного препарата или другие нарушения сердечной деятельности (например, неконтролируемые аритмии, ишемия миокарда), которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата; У пациента в анамнезе были варикозное расширение вен пищевода, тяжелые язвы, незаживающие раны, перфорация желудочно-кишечного тракта, брюшной свищ, желудочно-кишечная непроходимость, внутрибрюшный абсцесс или острое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до приема первой дозы лекарства. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, венозное тромбоэмболическое событие NCI CTCAE версии 5.0 или выше, транзиторная ишемическая атака, нарушение мозгового кровообращения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия произошли за 6 месяцев до приема первой дозы. Острое обострение хронической обструктивной болезни легких произошло в течение 1 месяца до приема первой дозы, за исключением тромбоза, связанного с инфузией, который наблюдался более 4 недель.
• История тяжелой склонности к кровотечениям или коагулопатии; Клинически значимые симптомы кровотечения в течение 1 месяца до приема первой дозы лекарства, включая, помимо прочего, желудочно-кишечное кровотечение, кровохарканье (определяемое как кашель или кашель с ≥1 чайной ложкой крови или небольшим сгустком крови или кашель только с кровью без мокроты, и при наличии крови в мокроте) носовое кровотечение (исключая носовое кровотечение и остановку носового кровотечения); Непрерывная антиагрегантная или антикоагулянтная терапия проводилась в течение 10 дней до приема первой дозы.
• отсутствие разрешения токсичности от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемое как неспособность вернуться к NCI CTCAE версии 5.0 класса 0 или 1 или уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции. Субъекты с необратимой токсичностью, ухудшение которой не ожидается при приеме исследуемого препарата (например, потеря слуха), могут быть включены в исследование после консультации с медицинским наблюдателем. В исследование могут быть включены субъекты с длительной радиационной токсичностью, от которых, по мнению исследователя, не удалось выздороветь.
• серьезная инфекция в течение 4 недель до приема первой дозы, включая, помимо прочего, сопутствующие состояния, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; Активная инфекция (исключая противовирусную терапию гепатита В или гепатита С), получившая системную противоинфекционную терапию в течение 2 недель до введения первой дозы.
• история иммунодефицита; ВИЧ-антитела положительные; Продолжается длительное применение системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов.
• Субъектов с известным активным туберкулезом легких следует исключить путем клинического обследования (например, анализа мокроты, рентгенографии грудной клетки и т. д.); Известная активная сифилисная инфекция.
• история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• наличие плеврального выпота, выпота в перикарде или асцита с клиническими симптомами или требующего повторного дренирования.
• субъекты с активным гепатитом В (HBsag-положительный и HBV-ДНК > 500 копий/мл или выше нижнего предела обнаружения); Субъекты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС).
• перенесли серьезную хирургическую процедуру или серьезную травму в течение 30 дней до или в течение 30 дней после первой дозы (по усмотрению исследователя); Незначительные местные процедуры (за исключением периферически установленных центральных катетеров и портов внутривенного доступа) выполнялись в течение 3 дней перед введением первой дозы.
• получили живую аттенуированную вакцину против гриппа в течение 30 дней до первой дозы или планируют получить живую аттенуированную вакцину против гриппа во время исследования и не могут получить живую аттенуированную вакцину против гриппа в течение 90 дней после лечения после последней дозы исследуемого препарата.
• известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; В анамнезе были известны тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
• известная история психических заболеваний, злоупотребления психоактивными веществами, алкоголем или наркотиками.
• беременные или кормящие женщины.
• Наличие каких-либо прошлых или текущих заболеваний, методов лечения или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать полноценному участию в исследовании или участие в исследовании может не отвечать интересам субъекта.