Badanie II fazy dotyczące stosowania iwonescimabu w skojarzeniu z kadonilimabem i chemioterapią w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc w zaawansowanym stadium

Kryteria włączenia:

• Przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać pisemną świadomą zgodę;
• Wiek 18-80 lat;
• Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 3 miesiące;
• potwierdzony histologicznie lub cytologicznie ES-SCLC według systemu klasyfikacji VALG American Veterans Cancer Association;
• Ramię 1: pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia systemowego z powodu SCLC w stadium rozległym; Lub pacjenci, którzy otrzymali ostateczną chemioradioterapię z powodu drobnokomórkowego raka płuc o ograniczonym stopniu zaawansowania, ale wystąpiła progresja choroby > 6 miesięcy później; Ramię 2: Pacjenci z ES-SCLC, u których wystąpiła progresja po tylko jednej chemioterapii skojarzonej PD-1/PD-L1 i uzyskano odpowiedź na poprzednią leczenia (PFS ≥ 3 miesiące), stosowano nie więcej niż dwa schematy chemioterapii systemowej;
• Badacz potwierdza obecność co najmniej jednej zmiany mierzalnej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1;
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
• Prawidłowa funkcja hematologiczna, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l, hemoglobina >= 90 g/l (bez historii przetoczeń w ciągu 7 dni);
• Prawidłowa czynność wątroby, definiowana jako poziom bilirubiny całkowitej <= 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) <= 2,5-krotność GGN u wszystkich pacjentów lub <= 5-krotność GGN u wszystkich pacjentów pacjenci z przerzutami do wątroby;
• Prawidłowa czynność nerek, definiowana jako stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5-krotność GGN;
• Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) <= 1,5-krotność GGN; u osób otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe INR/PT powinno mieścić się w zakresie zaplanowanym przez antykoagulant;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne (takie jak wkładka wewnątrzmaciczna, tabletki antykoncepcyjne i prezerwatywy) w trakcie okresu próbnego i przez 30 dni po jego zakończeniu. mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywy w ramach antykoncepcji podczas badania i przez 30 dni po jego zakończeniu;
• Gotowość do przestrzegania regularnych wizyt kontrolnych i wymogów próbnych.
• Uczestnicy byli zobowiązani do dostarczenia 10 lub więcej niezabarwionych preparatów patologicznych FFPE (najlepiej nowo uzyskanej tkanki nowotworowej) zarchiwizowanych lub świeżo uzyskanych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leku. Zmiany nowotworowe użyte do biopsji świeżej tkanki nie powinny być wykorzystywane jako zmiany docelowe w skali RECIST v1.1, chyba że są jedyną zmianą mierzalną. Pobieranie archiwalnych próbek tkanki nowotworowej w wieku powyżej 3 miesięcy było dozwolone za zgodą monitorującego lekarza, jeśli próbki nie były dostępne w ciągu 3 miesięcy od wieku, a biopsja, w ocenie badacza, mogła zwiększyć ryzyko dla pacjenta . Jeżeli nie było dostępnych więcej niż 10 slajdów, można było zrezygnować z niektórych lub wszystkich slajdów za zgodą badacza;
• Uczestnicy musieli dostarczyć około 10 niezabarwionych preparatów tkanki nowotworowej FFPE w celu zbadania biomarkerów skuteczności. Jeżeli nie można tego zapewnić, można je zwolnić po zatwierdzeniu przez badacza i nie będzie to miało wpływu na udział Uczestników w tym badaniu;

Kryteria wykluczenia:

• Obecnie uczestniczy w interwencyjnych badaniach klinicznych leczenia;

• Dla Grupy 1: a) Wcześniejsza immunoterapia, w tym inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (np. przeciwciało anty-PD-1/L1, przeciwciało anty-CTLA-4, przeciwciało anty-TIGIT, przeciwciało anty-LAG-3 itp.), punkt kontrolny odporności agoniści (np. ICOS, CD40, CD137, GITR, przeciwciało OX40 itp.), terapia komórkami odpornościowymi i wszelkie leczenie ukierunkowane na mechanizm odpornościowy nowotworu; b) poprzednia ogólnoustrojowa terapia antyangiogenna, w tym między innymi małocząsteczkowe TKI bewacyzumabu itp. Dla ramienia 2:

  a) Terapia krzyżowa inhibitorem PD-1/L1: po niepowodzeniu leczenia inhibitorem PD-1/L1 w skojarzeniu z chemioterapią zmieniono schemat chemioterapii i ponownie podano oryginalny inhibitor PD-1/L1. b) Wcześniejsza immunoterapia inna niż inhibitory PD-1/L1, w tym inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (np. przeciwciało anty-TIGIT, przeciwciało anty-LAG-3 itp., przeciwciało monoklonalne anty-CTLA-4), agoniści immunologicznego punktu kontrolnego (np. ICOS, CD40, CD137, GITR, przeciwciało OX40 itp.), terapia komórkami odpornościowymi i wszelkie leczenie ukierunkowane na mechanizm działania odpornościowego nowotworu. c) wcześniejsze leczenie taksolowym środkiem chemioterapeutycznym. d) poprzednia ogólnoustrojowa terapia antyangiogenna, w tym między innymi bewacyzumab, małocząsteczkowe TKI itp.

• Obrazowanie wykonane w okresie przesiewowym wykazało, że guz był otoczony ważnymi naczyniami krwionośnymi lub miał wyraźną martwicę lub ubytki, a badacz ocenił, że włączenie do badania spowodowałoby ryzyko krwawienia.
• aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczny kortykosteroid w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
• niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie wymagające ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami lub obecne niezakaźne zapalenie płuc.
• Historia pnia mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, przerzuty lub ucisk na rdzeń kręgowy. Obecność aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); Do udziału w badaniu dopuszczono uczestników, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu (np. operacja, radioterapia), jeśli ich stan kliniczny był stabilny przez co najmniej dwa tygodnie po leczeniu (licząc od czasu pierwszego podania badanego leku) i jeśli odstawiono kortykosteroidy 7 dni przed podaniem badanego leku. Do włączenia kwalifikowali się uczestnicy z nieleczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez konieczności stosowania kortykosteroidów, bez przerzutów do mózgu mierzących > 1,5 cm w największym wymiarze i bez znacznego obrzęku przedprzerzutowego).
• obecność obecnie niekontrolowanych współistniejących schorzeń, w tym między innymi niewyrównanej marskości wątroby, zespołu nerczycowego, niekontrolowanych zaburzeń metabolicznych, ciężkiej aktywnej choroby wrzodowej żołądka lub zapalenia żołądka lub choroby psychicznej/stanu społecznego, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania lub wpływały na zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody;
• przebyte zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia i złośliwa arytmia. Obecność niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca (klasa czynnościowa 2 lub wyższa według New York Heart Association) lub choroby naczyń (np. tętniak aorty z ryzykiem pęknięcia), która wymagała hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badania lek lub inne zaburzenie czynności serca (np. niekontrolowane zaburzenia rytmu, niedokrwienie mięśnia sercowego), które może mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku; W wywiadzie u pacjenta występowały żylaki przełyku, ciężkie wrzody, niezagojone rany, perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna, niedrożność przewodu pokarmowego, ropień wewnątrzbrzuszny lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku. Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe według NCI CTCAE w wersji 5.0 lub nowszej, przemijający napad niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa wystąpiły 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc wystąpiło w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem zakrzepicy związanej z wlewem, która występowała przez ponad 4 tygodnie.
• ciężka skłonność do krwawień lub koagulopatia w wywiadzie; Klinicznie istotne objawy krwawienia w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką leku, w tym między innymi krwawienie z przewodu pokarmowego, krwioplucie (określane jako odkrztuszanie lub odkrztuszanie ≥1 łyżeczki krwi lub małego skrzepu krwi lub tylko odkrztuszanie krwi bez plwociny oraz te z krwią w plwocinie), krwawienie z nosa (z wyłączeniem krwawienia z nosa i zatamowania krwawienia z nosa); W ciągu 10 dni przed pierwszą dawką zastosowano ciągłą terapię przeciwpłytkową lub przeciwzakrzepową.
• brak ustąpienia toksyczności po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, definiowany jako brak powrotu do NCI CTCAE wersja 5.0 stopień 0 lub 1 lub poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, w przypadku której nie spodziewano się nasilenia po podaniu badanego leku (np. utrata słuchu), mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorującym lekarzem. Do badania można włączyć pacjentów z długoterminową toksycznością wywołaną promieniowaniem, po której w ocenie badacza nie udało się wyzdrowieć.
• poważne zakażenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi współistniejące schorzenia wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc; Aktywne zakażenie (z wyjątkiem leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C), które otrzymało ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• historia niedoborów odporności; dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV; Trwa długotrwałe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innych leków immunosupresyjnych.
• Pacjenci ze stwierdzoną czynną gruźlicą płuc powinni zostać wykluczeni na podstawie badań klinicznych (np. badania plwociny, prześwietlenia klatki piersiowej itp.); Znane aktywne zakażenie kiłą.
• historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
• obecność wysięku w jamie opłucnej, wysięku osierdziowego lub wodobrzusze z objawami klinicznymi lub wymagającymi wielokrotnego drenażu.
• osoby z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsag-dodatni i HBV-DNA > 500 kopii/ml lub więcej niż dolna granica wykrywalności); Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV).
• przebył poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 30 dni przed lub w ciągu 30 dni po podaniu pierwszej dawki (według uznania badacza); Drobne zabiegi miejscowe (z wyłączeniem cewników centralnych wprowadzonych obwodowo i portów dostępu dożylnego) wykonano w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki.
• otrzymało żywą atenuowaną szczepionkę przeciw grypie w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub planuje otrzymać żywą atenuowaną szczepionkę przeciw grypie podczas badania i nie może otrzymać żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 90 dni po leczeniu po ostatniej dawce badanego leku.
• znana alergia na którykolwiek składnik dowolnego badanego leku; Znana była historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• znana historia chorób psychicznych, nadużywania substancji psychoaktywnych, nadużywania alkoholu lub narkotyków.
• kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Obecność jakichkolwiek przeszłych lub obecnych schorzeń, leczenia lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, uniemożliwić pełny udział w badaniu lub udział w badaniu może nie leżeć w najlepszym interesie uczestnika