Uno studio di Fase II su Ivonescimab combinato con Cadonilimab e chemioterapia nel carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

Criteri di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di implementare qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione;
• Età 18-80 anni;
• Sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi;
• ES-SCLC confermato istologicamente o citologicamente secondo il sistema di stadiazione VALG dell'American Veterans Cancer Association;
• Braccio 1: soggetti che non hanno ricevuto precedente terapia sistemica per SCLC in stadio esteso; Oppure pazienti che avevano ricevuto chemioradioterapia definitiva per carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato ma avevano avuto progressione della malattia > 6 mesi dopo; Braccio 2: pazienti con ES-SCLC che erano progrediti dopo una sola chemioterapia di combinazione PD-1/PD-L1 e avevano risposto alla precedente trattamento (PFS ≥ 3 mesi), non sono stati utilizzati più di due regimi chemioterapici sistemici;
• Lo sperimentatore conferma la presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2;
• Funzione ematologica adeguata, definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L, conta piastrinica >= 100 x 10^9/L, emoglobina >= 90 g/L (senza storia di trasfusioni entro 7 giorni);
• Funzionalità epatica adeguata, definita come livello di bilirubina totale <= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 volte ULN in tutti i pazienti, o <= 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche;
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica <= 1,5 volte ULN;
• Adeguata funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) <= 1,5 volte ULN; per i soggetti in terapia anticoagulante, l'INR/PT deve rientrare nell'intervallo previsto dall'anticoagulante;
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento e devono utilizzare misure contraccettive affidabili (come dispositivo intrauterino, pillole contraccettive e preservativi) durante lo studio e per 30 giorni dopo la fine dello studio; i soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono utilizzare il preservativo come contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo la fine dello studio;
• Disponibilità a rispettare le regolari visite di follow-up e i requisiti di prova.
• Ai partecipanti veniva richiesto di fornire 10 o più vetrini patologici FFPE non colorati (preferibilmente tessuto tumorale appena ottenuto) archiviati o appena ottenuti entro 3 mesi prima della prima dose di farmaco. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia dei tessuti freschi non devono essere utilizzate come lesioni target RECIST v1.1 a meno che non siano l'unica lesione misurabile. La raccolta di campioni di tessuto tumorale archiviati oltre i 3 mesi di età era consentita, con il consenso del monitor medico, se non erano disponibili campioni entro 3 mesi di età e la biopsia, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio per il soggetto . Se non fossero disponibili più di 10 diapositive, alcune o tutte le diapositive potrebbero essere rifiutate previa approvazione dello sperimentatore;
• Ai partecipanti è stato richiesto di fornire circa 10 vetrini di tessuto tumorale FFPE non colorati per l'esplorazione dei biomarcatori di efficacia. Se non può essere fornito, può essere esentato dopo l'approvazione dello sperimentatore e non influirà sulla partecipazione dei partecipanti a questo studio;

Criteri di esclusione:

• Attualmente partecipa al trattamento di ricerca clinica interventistica;

• Per il braccio 1: a) Immunoterapia precedente, inclusi inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anticorpi anti-PD-1 /L1, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-LAG-3, ecc.), checkpoint immunitario agonisti (es. ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpi OX40, ecc.), terapia con cellule immunitarie e qualsiasi trattamento mirato al meccanismo immunitario del tumore; b) precedente terapia antiangiogenica sistemica, incluso ma non limitato al bevacizumab piccola molecola TKI, ecc. Per il braccio 2:

  a) Terapia crossover con inibitori PD-1/L1: dopo il fallimento dell'inibitore PD-1/L1 combinato con chemioterapia, il regime chemioterapico è stato modificato ed è stato somministrato nuovamente l'inibitore PD-1/L1 originale. b) Precedente immunoterapia diversa dagli inibitori PD-1/L1, inclusi inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-LAG-3, ecc., anticorpo monoclonale anti-CTLA-4), agonisti del checkpoint immunitario (ad es. ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpi OX40, ecc.), terapia con cellule immunitarie e qualsiasi trattamento mirato al meccanismo dell'azione immunitaria del tumore. c) precedente trattamento con un agente chemioterapico tassolo. d) precedente terapia antiangiogenica sistemica, incluso ma non limitato a bevacizumab, TKI a piccole molecole, ecc.

• L'imaging durante il periodo di screening ha mostrato che il tumore era circondato da importanti vasi sanguigni o presentava evidenti necrosi o cavità e il ricercatore ha ritenuto che l'ingresso nello studio avrebbe causato rischio di sanguinamento.
• malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi, immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico.
• storia di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento sistemico con glucocorticoidi o polmonite non infettiva in corso.
• Storia di tronco cerebrale, metastasi meningee, metastasi del midollo spinale o compressione. Presenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC); I partecipanti che erano stati precedentemente trattati per metastasi cerebrali (ad esempio, intervento chirurgico, radioterapia) erano ammessi se erano clinicamente stabili per almeno due settimane dopo il trattamento (calcolate dal momento della prima somministrazione del farmaco in studio) e se i corticosteroidi erano stati interrotti7. giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. I partecipanti con metastasi cerebrali non trattate e asintomatiche (vale a dire, nessun sintomo neurologico, nessuna necessità di corticosteroidi, nessuna metastasi cerebrale che misurasse> 1,5 cm nella dimensione maggiore e nessun sostanziale edema premetastatico) erano idonei per l'arruolamento.
• presenza di attuali condizioni mediche coesistenti non controllate, incluse ma non limitate a cirrosi scompensata, sindrome nefrosica, disordine metabolico incontrollato, grave ulcera peptica attiva o gastrite o malattia mentale/condizione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio o influirebbe sulla capacità del partecipante fornire il consenso informato scritto;
• storia pregressa di miocardite, cardiomiopatia e aritmia maligna. La presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale 2 o superiore della New York Heart Association) o malattia vascolare (ad esempio, aneurisma aortico a rischio di rottura) che ha richiesto il ricovero ospedaliero entro 12 mesi prima della prima dose dello studio farmaco o altra compromissione cardiaca (ad es. aritmie incontrollate, ischemia miocardica) che potrebbero influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio; Il paziente aveva una storia di varici esofagogastriche, ulcere gravi, ferite non cicatrizzate, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ostruzione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, evento tromboembolico venoso di NCI CTCAE versione 5.0 o successiva, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva si è verificato 6 mesi prima della prima dose. Si è verificata una riacutizzazione della malattia polmonare cronica ostruttiva entro 1 mese prima della prima dose, ad eccezione della trombosi correlata all’infusione che si era verificata per più di 4 settimane.
• storia di grave tendenza al sanguinamento o coagulopatia; Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi entro 1 mese prima della prima dose del farmaco, inclusi ma non limitati a sanguinamento gastrointestinale, emottisi (definita come tosse o tosse con ≥ 1 cucchiaino di sangue o piccolo coagulo di sangue o solo tosse con sangue senza espettorato, e quelli con sangue nell'espettorato), sanguinamento nasale (escluse epistassi e retrazione del sanguinamento nasale); Nei 10 giorni precedenti la prima dose era stata somministrata terapia antipiastrinica o anticoagulante continua.
• mancata risoluzione della tossicità derivante da una precedente terapia antineoplastica, definita come mancato ritorno al grado 0 o 1 dell'NCI CTCAE versione 5.0 o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia. I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevedeva peggiorasse con la somministrazione del farmaco in studio (ad esempio, perdita dell'udito) possono essere arruolati dopo aver consultato il monitor medico. Possono essere inclusi nello studio soggetti con tossicità a lungo termine indotta da radiazioni da cui, a giudizio dello sperimentatore, non si sono ripresi.
• infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose, incluse ma non limitate a condizioni coesistenti che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; Infezione attiva (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o l'epatite C) che aveva ricevuto terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima dose.
• storia di immunodeficienza; Positivo agli anticorpi dell'HIV; È in corso l’uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici o di altri agenti immunosoppressori.
• I soggetti con tubercolosi polmonare attiva nota devono essere esclusi mediante esame clinico (ad esempio, test dell'espettorato, radiografia del torace, ecc.); Infezione attiva nota di sifilide.
• storia di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• presenza di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi clinici o che richiedono drenaggi ripetuti.
• soggetti con epatite B attiva (HBsag-positivo e HBV-DNA > 500 copie/ml o superiore al limite inferiore di rilevazione); Soggetti con epatite C attiva (positivi agli anticorpi HCV).
• ha avuto un intervento chirurgico importante o un trauma grave entro 30 giorni prima o entro 30 giorni dopo la prima dose (a discrezione dello sperimentatore); Procedure locali minori (esclusi i cateteri centrali inseriti perifericamente e le porte di accesso endovenoso) erano state eseguite entro 3 giorni prima della prima dose.
• hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose o intendono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato durante lo studio e non possono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato entro 90 giorni dal trattamento successivo all'ultima dose del farmaco in studio.
• allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco in studio; Era nota una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
• storia nota di malattie mentali, abuso di sostanze, alcol o droghe.
• donne in gravidanza o in allattamento.
• La presenza di condizioni mediche, trattamenti o anomalie di laboratorio passate o attuali che potrebbero confondere i risultati dello studio, precludere la piena partecipazione allo studio o la partecipazione allo studio potrebbe non essere nel migliore interesse del soggetto