Un estudio de fase II de ivonescimab combinado con cadonilimab y quimioterapia en el cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;
• Entre 18 y 80 años;
• Supervivencia esperada de más de 3 meses;
• ES-SCLC confirmado histológica o citológicamente según el sistema de estadificación VALG de la American Veterans Cancer Association；
• Grupo 1: sujetos que no han recibido terapia sistémica previa para SCLC en estadio extenso; O pacientes que habían recibido quimiorradioterapia definitiva para cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado pero que tuvieron progresión de la enfermedad > 6 meses después; Grupo 2: pacientes con ES-SCLC que progresaron después de solo una quimioterapia combinada PD-1/PD-L1 y tuvieron respuesta a tratamientos previos. tratamiento (SSP ≥ 3 meses), no se utilizaron más de dos regímenes de quimioterapia sistémica；
• El investigador confirma la presencia de al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1;
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2;
• Función hematológica adecuada, definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L, recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L, hemoglobina >= 90 g/L (sin antecedentes de transfusión dentro de los 7 días);
• Función hepática adecuada, definida como nivel de bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 veces el LSN en todos los pacientes, o <= 5 veces el LSN en pacientes con metástasis hepáticas;
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN;
• Función de coagulación adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) <= 1,5 veces el LSN; para sujetos que reciben terapia anticoagulante, el INR/PT debe estar dentro del rango planificado por el anticoagulante;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a comenzar el tratamiento y deben utilizar medidas anticonceptivas confiables (como dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas y condones) durante el ensayo y durante 30 días después del final del ensayo; los sujetos masculinos en edad fértil deben usar condones como método anticonceptivo durante el ensayo y durante los 30 días posteriores al final del ensayo;
• Voluntad de cumplir con visitas periódicas de seguimiento y requisitos de prueba.
• Se pidió a los participantes que proporcionaran 10 o más portaobjetos patológicos FFPE sin teñir (preferiblemente tejido tumoral recién obtenido) archivados u obtenidos recientemente dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de medicamento. Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia de tejido fresco no deben usarse como lesiones diana RECIST v1.1 a menos que sean la única lesión medible. Se permitió la recolección de muestras archivadas de tejido tumoral de más de 3 meses de edad, con el consentimiento del monitor médico, si no había muestras disponibles dentro de los 3 meses de edad y la biopsia, a juicio del investigador, podría aumentar el riesgo para el sujeto. . Si no estuvieran disponibles más de 10 diapositivas, algunas o todas las diapositivas podrían prescindirse con la aprobación del investigador;
• Se pidió a los participantes que proporcionaran aproximadamente 10 portaobjetos de tejido tumoral FFPE sin teñir para la exploración de biomarcadores de eficacia. Si no se puede proporcionar, puede quedar exento después de la aprobación del investigador y no afectará la participación de los participantes en este estudio;

Criterios de exclusión:

• Actualmente participando en tratamientos de investigación clínica intervencionista;

• Para el grupo 1: a) Inmunoterapia previa, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., anticuerpo anti-PD-1/L1, anticuerpo anti-CTLA-4, anticuerpo anti-TIGIT, anticuerpo anti-LAG-3, etc.), punto de control inmunitario agonistas (p. ej. ICOS, CD40, CD137, GITR, anticuerpo OX40, etc.), terapia con células inmunitarias y cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmunológico del tumor; b) terapia antiangiogénica sistémica previa, que incluye, entre otros, bevacizumab TKI de molécula pequeña, etc. Para el brazo 2:

  a) Terapia cruzada con inhibidor de PD-1/L1: después del fracaso del inhibidor de PD-1/L1 combinado con quimioterapia, se cambió el régimen de quimioterapia y se administró nuevamente el inhibidor de PD-1/L1 original. b) Inmunoterapia previa distinta de los inhibidores de PD-1/L1, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., anticuerpo anti-TIGIT, anticuerpo anti-LAG-3, etc., anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4), agonistas de puntos de control inmunitarios (p. ej. ICOS, CD40, CD137, GITR, anticuerpo OX40, etc.), terapia con células inmunitarias y cualquier tratamiento dirigido al mecanismo de acción inmunitaria del tumor. c) tratamiento previo con un agente quimioterapéutico taxol. d) terapia antiangiogénica sistémica previa, que incluye, entre otros, bevacizumab, TKI de molécula pequeña, etc.

• Las imágenes durante el período de detección mostraron que el tumor estaba rodeado de vasos sanguíneos importantes o tenía necrosis o cavidades obvias, y el investigador consideró que la entrada al estudio causaría riesgo de hemorragia.
• enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., con medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera un tratamiento sistémico.
• antecedentes de neumonía no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento con glucocorticoides sistémicos o neumonía no infecciosa actual.
• Historia de tronco encefálico, metástasis meníngea, metástasis o compresión de la médula espinal. Presencia de metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC); Se permitió el ingreso de participantes que habían sido tratados previamente por metástasis cerebrales (p. ej., cirugía, radioterapia) si estaban clínicamente estables durante al menos dos semanas después del tratamiento (calculado a partir del momento de la primera administración del fármaco del estudio) y si se suspendían los corticosteroides 7 días antes de la administración del fármaco del estudio. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas y no tratadas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticosteroides, sin metástasis cerebrales que midieran >1,5 cm en su dimensión mayor y sin edema premetastásico sustancial) fueron elegibles para la inscripción.
• presencia de condiciones médicas coexistentes actuales no controladas, que incluyen, entre otras, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, trastorno metabólico no controlado, úlcera péptica activa grave o gastritis, o enfermedad mental/condición social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o afectaría la capacidad del participante. proporcionar consentimiento informado por escrito;
• Historia previa de miocarditis, miocardiopatía y arritmia maligna. La presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional 2 o superior de la New York Heart Association) o enfermedad vascular (p. ej., aneurisma aórtico con riesgo de ruptura) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del estudio. fármaco u otro deterioro cardíaco (p. ej., arritmias no controladas, isquemia miocárdica) que podría afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio; El paciente tenía antecedentes de várices esofagogástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento. Cualquier evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de NCI CTCAE versión 5.0 o superior, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva ocurrió 6 meses antes de la primera dosis. Se produjo una exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro del mes anterior a la primera dosis, excepto la trombosis relacionada con la infusión que ocurrió durante más de 4 semanas.
• antecedentes de tendencia hemorrágica grave o coagulopatía; Síntomas de sangrado clínicamente significativos dentro del mes anterior a la primera dosis del medicamento, que incluyen, entre otros, sangrado gastrointestinal, hemoptisis (definida como tos o tos con ≥1 cucharadita de sangre o un pequeño coágulo de sangre o solo tos con sangre sin esputo, y aquellos con sangre en el esputo), hemorragia nasal (excluyendo epistaxis y retracción de la hemorragia nasal); Se había administrado tratamiento antiplaquetario o anticoagulante continuo dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis.
• falta de resolución de la toxicidad de la terapia antineoplásica previa, definida como la falta de retorno a NCI CTCAE versión 5.0 grado 0 o 1 o niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión, con la excepción de la alopecia. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se esperaba que empeorara con la administración del fármaco del estudio (p. ej., pérdida de audición) pueden inscribirse después de consultar con el monitor médico. Se pueden incluir en el estudio sujetos con toxicidad inducida por radiación a largo plazo de la que, a juicio del investigador, no se recuperaron.
• infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, que incluyen, entre otras, afecciones coexistentes que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave; Infección activa (excluida la terapia antiviral para la hepatitis B o la hepatitis C) que había recibido terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• historia de inmunodeficiencia; Anticuerpos VIH positivos; Se continúa el uso prolongado de corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores.
• Los sujetos con tuberculosis pulmonar activa conocida deben ser excluidos mediante examen clínico (p. ej., prueba de esputo, radiografía de tórax, etc.); Infección por sífilis activa conocida.
• antecedentes de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
• presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas clínicos o que requieran drenaje repetido.
• sujetos con hepatitis B activa (HBsag positivo y ADN-VHB > 500 copias/ml o superior al límite inferior de detección); Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos VHC positivos).
• tuvo un procedimiento quirúrgico importante o un traumatismo importante dentro de los 30 días anteriores o dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (a discreción del investigador); Se realizaron procedimientos locales menores (excluyendo catéteres centrales insertados periféricamente y puertos de acceso intravenoso) dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis.
• recibió la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis o planea recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada durante el estudio y no puede recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de los 90 días posteriores al tratamiento después de la última dosis del fármaco del estudio.
• alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; Se conocían antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
• antecedentes conocidos de enfermedad mental, abuso de sustancias, abuso de alcohol o drogas.
• mujeres embarazadas o lactantes.
• La presencia de cualquier condición médica, tratamiento o anomalía de laboratorio pasada o actual que pueda confundir los resultados del estudio, impedir la participación total en el estudio o la participación en el estudio puede no ser lo mejor para el sujeto.