Een fase II-studie van ivonescimab gecombineerd met cadonilimab en chemotherapie bij kleincellige longkanker in het extensieve stadium

Inclusiecriteria:

• Er moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen voordat er procesgerelateerde procedures worden geïmplementeerd;
• Leeftijd 18-80 jaar;
• Verwachte overleving van meer dan 3 maanden;
• histologisch of cytologisch bevestigde ES-SCLC volgens het VALG-stadiëringssysteem van de American Veterans Cancer Association;
• Arm 1: proefpersonen die niet eerder systemische therapie hebben gekregen voor SCLC in een extensief stadium; Of patiënten die definitieve chemoradiotherapie hadden gekregen voor kleincellige longkanker in een beperkt stadium, maar ziekteprogressie > 6 maanden later hadden; Arm 2: ES-SCLC-patiënten die progressie vertoonden na slechts één PD-1/PD-L1-combinatiechemotherapie en respons hadden op eerdere behandeling (PFS ≥ 3 maanden), werden niet meer dan twee systemische chemotherapiebehandelingen gebruikt;
• De onderzoeker bevestigt de aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria;
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2;
• Adequate hematologische functie, gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l, hemoglobine >= 90 g/l (zonder transfusiegeschiedenis binnen 7 dagen);
• Adequate leverfunctie, gedefinieerd als totaal bilirubineniveau <= 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT) niveaus <= 2,5 keer ULN bij alle patiënten, of <= 5 keer ULN bij patiënten met levermetastasen;
• Adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine <= 1,5 maal ULN;
• Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) <= 1,5 keer ULN; voor proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, moet de INR/PT binnen het door het antistollingsmiddel geplande bereik liggen;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan en moeten tijdens de proef en gedurende 30 dagen na het einde van de proef betrouwbare anticonceptiemaatregelen gebruiken (zoals spiraaltjes, anticonceptiepillen en condooms); mannelijke proefpersonen met een voortplantingsvermogen moeten condooms gebruiken als anticonceptie tijdens de proef en gedurende 30 dagen na het einde van de proef;
• Bereidheid om te voldoen aan regelmatige vervolgbezoeken en proefvereisten.
• Deelnemers moesten 10 of meer ongekleurde FFPE-pathologische objectglaasjes (bij voorkeur nieuw verkregen tumorweefsel) overleggen, gearchiveerd of vers verkregen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis medicatie. Tumorlaesies die worden gebruikt voor biopsie van vers weefsel mogen niet worden gebruikt als RECIST v1.1-doellaesies, tenzij ze de enige meetbare laesie zijn. Het verzamelen van gearchiveerde tumorweefselmonsters ouder dan 3 maanden was toegestaan, met toestemming van de medische monitor, als er binnen de leeftijd van 3 maanden geen monsters beschikbaar waren en biopsie, zoals beoordeeld door de onderzoeker, het risico voor de proefpersoon zou kunnen vergroten. . Als er niet meer dan 10 objectglaasjes beschikbaar waren, kon met goedkeuring van de onderzoeker afstand worden gedaan van sommige of alle objectglaasjes;
• Deelnemers moesten ongeveer 10 ongekleurde FFPE-tumorweefselglaasjes verstrekken voor onderzoek naar de werkzaamheid van biomarkers. Als dit niet kan worden verstrekt, kan hiervan na goedkeuring door de onderzoeker een vrijstelling worden verleend. Dit heeft geen invloed op de deelname van de deelnemers aan dit onderzoek;

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelnemend aan interventioneel klinisch onderzoek;

• Voor arm 1: a) Voorafgaande immunotherapie, inclusief immuuncontrolepuntremmers (bijv. anti-PD-1/L1-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam, anti-TIGIT-antilichaam, anti-LAG-3-antilichaam, enz.), immuuncontrolepunt agonisten (bijv. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antilichaam, enz.), immuunceltherapie en elke behandeling die gericht is op het immuunmechanisme van de tumor; b) eerdere systemische anti-angiogene therapie, inclusief maar niet beperkt tot bevacizumab small molecule TKI, enz. Voor arm 2:

  a) Cross-overtherapie met PD-1/L1-remmer: na het falen van de PD-1/L1-remmer in combinatie met chemotherapie werd het chemotherapieregime gewijzigd en werd opnieuw de oorspronkelijke PD-1/L1-remmer gegeven. b) Eerdere immunotherapie anders dan PD-1/L1-remmers, waaronder immuuncheckpoint-remmers (bijv. anti-TIGIT-antilichaam, anti-LAG-3-antilichaam, enz., monoklonaal anti-CTLA-4-antilichaam), immuun-checkpoint-agonisten (bijv. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antilichaam, enz.), immuunceltherapie en elke behandeling die zich richt op het mechanisme van de immuunwerking van tumoren. c) eerdere behandeling met een taxol-chemotherapeutisch middel. d) eerdere systemische anti-angiogene therapie, inclusief maar niet beperkt tot bevacizumab, kleine molecuul-TKI, enz.

• Beeldvorming tijdens de screeningsperiode toonde aan dat de tumor omgeven was door belangrijke bloedvaten of duidelijke necrose of gaatjes vertoonde, en de onderzoeker oordeelde dat deelname aan het onderzoek bloedingsrisico zou veroorzaken.
• actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling in de afgelopen 2 jaar nodig is (bijvoorbeeld met ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden, immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervanging van corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een systemische behandeling beschouwd.
• voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie/interstitiële longziekte waarvoor systemische behandeling met glucocorticoïden nodig is, of huidige niet-infectieuze pneumonie.
• Voorgeschiedenis van hersenstam-, meningeale metastasen, ruggenmergmetastasen of compressie. aanwezigheid van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS); Deelnemers die eerder waren behandeld voor hersenmetastasen (bijvoorbeeld een operatie, radiotherapie) mochten meedoen als ze gedurende ten minste twee weken na de behandeling klinisch stabiel waren (berekend vanaf het moment van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) en als de corticosteroïden werden stopgezet 7 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen (dat wil zeggen geen neurologische symptomen, geen noodzaak voor corticosteroïden, geen hersenmetastasen groter dan 1,5 cm in de grootste dimensie en geen substantieel premetastatisch oedeem) kwamen in aanmerking voor deelname.
• aanwezigheid van huidige ongecontroleerde naast elkaar bestaande medische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot gedecompenseerde cirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde stofwisselingsstoornis, ernstige actieve maagzweer of gastritis, of psychische aandoeningen/sociale aandoeningen die de naleving van de studievereisten zouden beperken of de mogelijkheden van de deelnemer zouden beïnvloeden om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
• voorgeschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie en kwaadaardige aritmie. De aanwezigheid van onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, congestief hartfalen (functionele klasse 2 of hoger van de New York Heart Association) of vasculaire aandoeningen (bijv. aorta-aneurysma met risico op scheuren) waarvoor ziekenhuisopname binnen 12 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoek nodig was geneesmiddel of andere hartstoornissen (bijv. ongecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie) die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden; De patiënt had een voorgeschiedenis van oesofagogastrische varices, ernstige zweren, niet-genezen wonden, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistels, gastro-intestinale obstructie, intra-abdominaal abces of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis medicatie. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, veneuze trombo-embolische gebeurtenis van NCI CTCAE versie 5.0 of hoger, transiënte ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie vond plaats 6 maanden vóór de eerste dosis. Een acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte trad op binnen 1 maand vóór de eerste dosis, behalve bij infusiegerelateerde trombose die langer dan 4 weken had plaatsgevonden.
• voorgeschiedenis van ernstige bloedingsneiging of coagulopathie; Klinisch significante bloedingssymptomen binnen 1 maand vóór de eerste dosis medicatie, inclusief maar niet beperkt tot gastro-intestinale bloedingen, bloedspuwing (gedefinieerd als ophoesten of ophoesten van ≥ 1 theelepel bloed of een klein bloedstolsel of alleen bloed ophoesten zonder sputum, en die met bloed in het sputum waren toegestaan), neusbloedingen (exclusief epistaxis en terugtrekking van neusbloedingen); Binnen 10 dagen vóór de eerste dosis werd continue antibloedplaatjes- of antistollingstherapie toegediend.
• gebrek aan oplossing van de toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie, gedefinieerd als het niet terugkeren naar NCI CTCAE versie 5.0 graad 0 of 1 of niveaus gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan niet werd verwacht dat deze zou verergeren door toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (bijvoorbeeld gehoorverlies), kunnen worden geïncludeerd na overleg met de medische monitor. Proefpersonen met langdurige stralingsgeïnduceerde toxiciteit waarvan de onderzoeker naar het oordeel van de onderzoeker niet herstelde, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
• ernstige infectie binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot gelijktijdig bestaande aandoeningen die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige longontsteking; Actieve infectie (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of hepatitis C) die binnen 2 weken vóór de eerste dosis systemische anti-infectieuze therapie heeft gekregen.
• geschiedenis van immunodeficiëntie; HIV-antilichaam positief; Het langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva is aan de gang.
• Personen met bekende actieve longtuberculose moeten worden uitgesloten door middel van klinisch onderzoek (bijv. sputumtest, röntgenfoto van de borstkas, enz.); Bekende actieve syfilisinfectie.
• geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
• aanwezigheid van pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites met klinische symptomen of die herhaalde drainage vereisen.
• proefpersonen met actieve hepatitis B (HBsag-positief en HBV-DNA > 500 kopieën/ml of hoger dan de onderste detectielimiet); Personen met actieve hepatitis C (HCV-antilichaampositief).
• een grote chirurgische ingreep of een groot trauma heeft gehad binnen 30 dagen vóór of binnen 30 dagen na de eerste dosis (naar goeddunken van de onderzoeker); Kleine lokale procedures (exclusief perifeer ingebrachte centrale katheters en intraveneuze toegangspoorten) waren binnen 3 dagen vóór de eerste dosis uitgevoerd.
• een levend verzwakt griepvaccin heeft gekregen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis of van plan is om tijdens het onderzoek een levend verzwakt griepvaccin te krijgen en kan niet binnen 90 dagen na de behandeling een levend verzwakt griepvaccin krijgen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• bekende allergie voor een bestanddeel van een onderzoeksgeneesmiddel; Er was een geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen bekend.
• bekende geschiedenis van psychische aandoeningen, middelenmisbruik, alcohol- of drugsmisbruik.
• zwangere of zogende vrouwen.
• De aanwezigheid van vroegere of huidige medische aandoeningen, behandelingen of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren, volledige deelname aan het onderzoek uitsluiten of deelname aan het onderzoek is mogelijk niet in het beste belang van de proefpersoon