Um estudo de fase II de ivonescimabe combinado com cadonilimabe e quimioterapia em câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso

Critérios de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes da implementação de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
• De 18 a 80 anos;
• Sobrevida esperada de mais de 3 meses;
• ES-SCLC confirmado histologicamente ou citologicamente de acordo com o sistema de estadiamento VALG da American Veterans Cancer Association ；
• Braço 1: indivíduos que não receberam terapia sistêmica anterior para CPPC em estágio extenso; Ou pacientes que receberam quimiorradioterapia definitiva para câncer de pulmão de pequenas células em estágio limitado, mas tiveram progressão da doença > 6 meses depois; Braço 2: pacientes ES-SCLC que progrediram após apenas uma quimioterapia combinada PD-1/PD-L1 e tiveram resposta a anteriores tratamento (PFS ≥ 3 meses), não foram utilizados mais do que dois regimes de quimioterapia sistêmica;
• O investigador confirma a presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2;
• Função hematológica adequada, definida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L, hemoglobina >= 90 g/L (sem histórico de transfusão em 7 dias);
• Função hepática adequada, definida como nível de bilirrubina total <= 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) e níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <= 2,5 vezes o LSN em todos os pacientes, ou <= 5 vezes o LSN em pacientes com metástases hepáticas;
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica <= 1,5 vezes o LSN;
• Função de coagulação adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) <= 1,5 vezes o LSN; para indivíduos recebendo terapia anticoagulante, o INR/PT deve estar dentro da faixa planejada pelo anticoagulante;
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo 7 dias antes de iniciar o tratamento e devem usar medidas contraceptivas confiáveis ​​(como dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais e preservativos) durante o estudo e por 30 dias após o final do estudo; indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo devem usar preservativos para contracepção durante o ensaio e por 30 dias após o final do ensaio;
• Disposição para cumprir visitas regulares de acompanhamento e requisitos do ensaio.
• Os participantes foram obrigados a fornecer 10 ou mais lâminas patológicas FFPE não coradas (de preferência tecido tumoral recém-obtido) arquivadas ou obtidas recentemente dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento. As lesões tumorais utilizadas para biópsia de tecido fresco não devem ser utilizadas como lesões-alvo RECIST v1.1, a menos que sejam a única lesão mensurável. A coleta de amostras arquivadas de tecido tumoral com mais de 3 meses de idade foi permitida, com o consentimento do monitor médico, se nenhuma amostra estivesse disponível dentro de 3 meses de idade e a biópsia, conforme julgado pelo investigador, pudesse aumentar o risco para o sujeito . Se mais de 10 slides não estivessem disponíveis, alguns ou todos os slides poderiam ser dispensados ​​com a aprovação do investigador;
• Os participantes foram obrigados a fornecer aproximadamente 10 lâminas de tecido tumoral FFPE não coradas para exploração de biomarcadores de eficácia. Caso não possa ser fornecido, poderá ser isento após aprovação do investigador e não afetará a participação dos Participantes neste estudo;

Critérios de exclusão:

• Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista;

• Para o Braço 1: a) Imunoterapia prévia, incluindo inibidores do ponto de controle imunológico (por exemplo, anticorpo anti-PD-1/L1, anticorpo anti-CTLA-4, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-LAG-3, etc.), ponto de controle imunológico agonistas (por ex. ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpo OX40, etc.), terapia com células imunológicas e qualquer tratamento direcionado ao mecanismo imunológico do tumor; b) terapia antiangiogênica sistêmica anterior, incluindo, mas não se limitando a TKI de pequena molécula de bevacizumabe, etc. Para o braço 2:

  a) Terapia cruzada com inibidor de PD-1/L1: após a falha do inibidor de PD-1/L1 combinado com quimioterapia, o regime de quimioterapia foi alterado e o inibidor de PD-1/L1 original foi administrado novamente. b) Imunoterapia anterior que não seja inibidores de PD-1/L1, incluindo inibidores de ponto de controle imunológico (por exemplo, anticorpo anti-TIGIT, anticorpo anti-LAG-3, etc., anticorpo monoclonal anti-CTLA-4), agonistas de ponto de controle imunológico (por exemplo, ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpo OX40, etc.), terapia com células imunológicas e qualquer tratamento direcionado ao mecanismo de ação imunológica tumoral. c) tratamento prévio com quimioterápico taxol. d) terapia antiangiogênica sistêmica anterior, incluindo, mas não se limitando a, bevacizumabe, TKI de molécula pequena, etc.

• As imagens durante o período de triagem mostraram que o tumor estava rodeado por vasos sanguíneos importantes ou apresentava necrose ou cavidades óbvias, e o investigador julgou que a entrada no estudo causaria risco de sangramento.
• doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (por exemplo, com medicamentos modificadores da doença, corticosteróides, imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada um tratamento sistêmico.
• história de pneumonia não infecciosa/doença pulmonar intersticial que requer tratamento sistêmico com glicocorticóides ou pneumonia não infecciosa atual.
• História de tronco cerebral, metástase meníngea, metástase medular ou compressão. presença de metástases ativas no sistema nervoso central (SNC); Os participantes que já tinham sido tratados para metástases cerebrais (por exemplo, cirurgia, radioterapia) foram autorizados se estivessem clinicamente estáveis ​​durante pelo menos duas semanas após o tratamento (calculado a partir do momento da primeira administração do medicamento do estudo) e se os corticosteróides tivessem sido descontinuados 7 dias antes da administração do medicamento em estudo. Participantes com metástases cerebrais assintomáticas e não tratadas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteróides, sem metástases cerebrais medindo >1,5 cm na maior dimensão e sem edema pré-metastático substancial) foram elegíveis para inscrição.
• presença de condições médicas coexistentes não controladas, incluindo, entre outras, cirrose descompensada, síndrome nefrótica, distúrbio metabólico não controlado, úlcera péptica ativa grave ou gastrite, ou doença mental/condição social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo ou afetaria a capacidade do participante fornecer consentimento informado por escrito;
• história prévia de miocardite, cardiomiopatia e arritmia maligna. A presença de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional 2 ou superior da New York Heart Association) ou doença vascular (por exemplo, aneurisma da aorta com risco de ruptura) que exigiu hospitalização nos 12 meses anteriores à primeira dose do estudo medicamento ou outro comprometimento cardíaco (por exemplo, arritmias não controladas, isquemia miocárdica) que possa afetar a avaliação de segurança do medicamento em estudo; O paciente apresentava história de varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas não cicatrizadas, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, obstrução gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal agudo nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento. Qualquer evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso do NCI CTCAE versão 5.0 ou superior, ataque isquêmico transitório, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva ocorreu 6 meses antes da primeira dose. Ocorreu uma exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica 1 mês antes da primeira dose, exceto no caso de trombose relacionada com a perfusão que ocorreu durante mais de 4 semanas.
• história de tendência hemorrágica grave ou coagulopatia; Sintomas de sangramento clinicamente significativos dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento, incluindo, mas não se limitando a, sangramento gastrointestinal, hemoptise (definida como tosse ou tosse ≥1 colher de chá de sangue ou pequeno coágulo sanguíneo ou apenas tosse com sangue sem expectoração, e aqueles com sangue no escarro), sangramento nasal (excluindo epistaxe e retração do sangramento nasal); A terapia antiplaquetária ou anticoagulante contínua foi administrada 10 dias antes da primeira dose.
• falta de resolução da toxicidade da terapia antineoplásica anterior, definida como falha no retorno ao NCI CTCAE versão 5.0 grau 0 ou 1 ou níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se esperava que piorasse com a administração do medicamento em estudo (por exemplo, perda auditiva) podem ser inscritos após consulta com o monitor médico. Indivíduos com toxicidade induzida por radiação de longo prazo que, na opinião do investigador, não se recuperaram, podem ser incluídos no estudo.
• infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo, mas não se limitando a condições coexistentes que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave; Infecção ativa (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou hepatite C) que recebeu terapia antiinfecciosa sistêmica 2 semanas antes da primeira dose.
• história de imunodeficiência; Anticorpo HIV positivo; O uso prolongado de corticosteróides sistêmicos ou outros agentes imunossupressores está em andamento.
• Indivíduos com tuberculose pulmonar ativa conhecida devem ser excluídos por exame clínico (por exemplo, exame de escarro, radiografia de tórax, etc.); Infecção de sífilis ativa conhecida.
• história de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• presença de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomas clínicos ou necessitando de drenagem repetida.
• indivíduos com hepatite B ativa (HBsag-positivo e HBV-DNA > 500 cópias/ml ou superior ao limite inferior de detecção); Indivíduos com hepatite C ativa (anticorpo HCV positivo).
• teve um procedimento cirúrgico importante ou trauma grave 30 dias antes ou 30 dias após a primeira dose (a critério do investigador); Pequenos procedimentos locais (excluindo cateteres centrais de inserção periférica e portas de acesso intravenoso) foram realizados 3 dias antes da primeira dose.
• recebeu vacina viva atenuada contra influenza dentro de 30 dias antes da primeira dose ou planeja receber vacina viva atenuada contra influenza durante o estudo e não pode receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 90 dias após o tratamento após a última dose do medicamento do estudo.
• alergia conhecida a qualquer componente de qualquer medicamento do estudo; Era conhecida uma história de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais.
• história conhecida de doença mental, abuso de substâncias, abuso de álcool ou drogas.
• mulheres grávidas ou lactantes.
• A presença de quaisquer condições médicas, tratamentos ou anormalidades laboratoriais passadas ou atuais que possam confundir os resultados do estudo, impedir a participação total no estudo ou a participação no estudo pode não ser do melhor interesse do sujeito