Reakce pemetrexedu ve vztahu k nádorovým změnám genového stavu při léčbě pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem močového měchýře a jinými solidními nádory

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický uroteliální karcinom močového měchýře (rameno A) nebo jinou metastatickou solidní malignitu (rameno B) a MLL4-protein (KMT2D-gen) a UTX-protein (KDM6A-gen) nebo ztrátu funkční mutace MTAP včetně ale neomezuje se na jednonukleotidové varianty (SNV), které způsobují zkrácení, variace počtu kopií (CNV) a indely potvrzené sekvenováním nové generace nebo imunohistochemickými technikami
• Pacienti musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi na kritérium hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1), měřeno nejlépe pomocí počítačové tomografie (CT)

• Vhodné jsou pacientky, které dříve podstoupily neoadjuvantní nebo systémovou chemoterapii.

  • Poznámky:

    • Pacienti musí mít progresivní onemocnění navzdory dvěma předchozím liniím terapie v metastatickém nastavení, pokud pacient nebyl vhodný pro schválený režim druhé linie kvůli intoleranci nebo jinému klinickému faktoru;
    • Léčba nemůže zahrnovat předchozí pemetrexed. Jakákoli předchozí intravezikální terapie nebo imunoterapie je povolena. Je vyžadováno alespoň 4 týdny (28 dní) vymývací období od předchozí chemoterapie nebo radiační terapie nebo cílené látky
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL (růstový faktor povolen a může být přidán podle uvážení ošetřujícího onkologa)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dl (bez nutnosti transfuze během předchozího týdne)
• Krevní destičky (PLT) ≥ 100 000/ml (bez nutnosti transfuze krevních destiček během předchozího týdne)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) ≤ 3 x institucionální ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny zdokumentované jaterní metastázy
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 3 x institucionální ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny zdokumentované jaterní metastázy
• Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 pomocí standardního Cockcroftova a Gaultova vzorce
• Pacienti musí být schopni dodržovat podávání doplňkových terapií včetně kyseliny listové, vitamínu B12 a steroidů podle pokynů studijního týmu a podle standardní péče a institucionálních standardů a praxe pro použití pemetrexedu
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky nebo nesmí mít problémy/nemoci, které ovlivňují absorpci nebo perorální léky
• Pacienti se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV), infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové léčbě musí mít virovou nálož nedetekovatelnou po dobu 6 měsíců před registrací. Upozorňujeme, že tato laboratoř není požadavkem pro způsobilost, ale pokud byla dříve provedena jako součást pacientovy zdravotní péče, měla by být zdokumentována pro způsobilost
• U pacientů se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Vezměte prosím na vědomí, že tato laboratoř není požadavkem pro způsobilost, pokud však byla laboratoř dokončena dříve jako součást pacientovy zdravotní péče, měla by být zdokumentována pro způsobilost
• Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti se známou infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. Upozorňujeme, že tato laboratoř není požadavkem pro způsobilost, ale pokud byla dříve provedena jako součást pacientovy zdravotní péče, měla by být zdokumentována pro způsobilost
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese

• Je známo, že pemetrexed je teratogenní. Z tohoto důvodu musí pacientky ve fertilním věku (POCBP) a jejich partneři s reprodukční schopností spermatu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 180 dnů po ukončení léčby pemetrexedem . Pokud POCBP otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo jejich partnerka účastní této studie, měli by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacientky s reprodukční schopností produkující spermie (PWSPRC) léčené nebo zařazené do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce s partnery ve fertilním věku od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a 180 dnů po dokončení podávání

  • Poznámka: POCBP je každý pacient (bez ohledu na pohlaví, sexuální orientaci, který podstoupil podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby) s reprodukčním traktem produkujícím vajíčka, který splňuje následující kritéria:

    • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
    • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
• POCBP musí mít negativní těhotenský test před registrací do studie
• Schopnost přerušit podávání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo aspirinu ve vyšší dávce (> 1,3 g denně) 2 dny před (5 dnů u dlouhodobě působících NSAID), den a 2 dny po podání pemetrexedu
• Pacienti musí být schopni porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas a být ochotni a schopni splnit požadavky protokolu, včetně plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších studijních postupů.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii obsahující pemetrexed
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii ≤ 28 dní (před plánovaným datem zahájení léčby)
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie, neuropatie a jiných nevýznamných nežádoucích příhod, které ošetřující zkoušející nepovažoval za klinicky významné, nežádoucí příhody podle Common Terminology Criteria pro nežádoucí účinky verze 5.0 podle National Cancer Institute (NCI CTCAE v 5.0)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Po přerušení podávání zkoumané látky před prvním dnem studijní léčby bude vyžadováno 28denní vymývací období
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pemetrexed

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba mohou ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu

• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association.

  • Poznámka: Aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by být pacienti třídy 2B nebo lepší

• Pacienti s přítomností tekutiny třetího prostoru, kterou nelze kontrolovat drenáží

  • Poznámka: U pacientů, u kterých se rozvinou nebo mají výchozí klinicky významné pleurální nebo peritoneální výpotky (na základě symptomů nebo klinického vyšetření) před zahájením léčby pemetrexedem nebo během ní, je třeba zvážit drenáž výpotku před podáním dávky. Pokud však podle názoru zkoušejícího výpotek představuje progresi onemocnění, pacient by měl být přerušen ze studijní terapie

• Dostal poslední dávku kterékoli z následujících léčeb/postupů se specifikovanými minimálními intervaly před první dávkou studovaného léku:

  • Fokální radiační terapie - 7 dní
  • Operace v celkové anestezii - 7 dní
  • Operace s lokální anestezií - 3 dny

• Pacientky v plodném věku (POCB), které jsou těhotné nebo kojící.

  • Poznámka: Registrace pacientů je dokončena v informačním systému Northwestern Oncology Trial (NOTIS)