Odpowiedź pemetreksedu w związku ze zmianami statusu genetycznego guza w leczeniu pacjentów z rakiem nabłonka pęcherza moczowego z przerzutami i innymi guzami litymi

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć patologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak nabłonka pęcherza moczowego z przerzutami (Ramię A) lub inny nowotwór lity z przerzutami (Ramię B) oraz białko MLL4 (gen KMT2D) i białko UTX (gen KDM6A) lub mutację powodującą utratę funkcji MTAP, w tym: nie ogranicza się do wariantów pojedynczego nukleotydu (SNV), które powodują obcięcie, zmiany liczby kopii (CNV) i indele potwierdzone technikami sekwencjonowania nowej generacji lub immunohistochemii
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1 (RECIST v1.1), mierzoną najlepiej za pomocą tomografii komputerowej (CT)

• Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jakąkolwiek chemioterapię neoadiuwantową lub ogólnoustrojową.

  • Uwagi:

    • U pacjentów musi występować postępująca choroba pomimo dwóch wcześniejszych linii leczenia w leczeniu przerzutów, chyba że pacjent nie kwalifikował się do zatwierdzonego schematu drugiej linii ze względu na nietolerancję lub inny czynnik kliniczny;
    • Leczenie nie mogło obejmować wcześniejszego stosowania pemetreksedu. Dopuszczalna jest każda wcześniejsza terapia dopęcherzowa lub immunoterapia. Co najmniej 4 tygodnie (28 dni) okresu wymywania od wymaganej wcześniejszej chemioterapii, radioterapii lub stosowania leku celowanego
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0–2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mcL (dopuszczalny czynnik wzrostu, który można dodać według uznania prowadzącego onkologa)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL (bez konieczności transfuzji w ciągu poprzedniego tygodnia)
• Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 000/ml (bez konieczności transfuzji płytek krwi w ciągu poprzedniego tygodnia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których wyjściowe stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) ≤ 3 x GGN instytucji lub ≤ 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutamino-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 3 x GGN instytucji lub ≤ 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby
• Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 przy użyciu standardowego wzoru Cockcrofta i Gaulta
• Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać podawania terapii uzupełniających, w tym kwasu foliowego, witaminy B12 i steroidów, zgodnie z zaleceniami zespołu badawczego i standardami opieki oraz standardami instytucjonalnymi i praktyką stosowania pemetreksedu
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć leki doustne lub nie mogą mieć problemów/chorób wpływających na wchłanianie lub leki doustne
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), pacjenci zakażeni, stosujący skuteczną terapię przeciwretrowirusową, muszą mieć niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy przed rejestracją. Należy pamiętać, że wykonanie tego badania laboratoryjnego nie jest wymogiem kwalifikacyjnym, jeśli jednak zostało wcześniej wykonane w ramach opieki zdrowotnej pacjenta, powinno zostać udokumentowane w celu zakwalifikowania się do badania.
• U pacjentów ze znaną historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Należy pamiętać, że to laboratorium nie jest wymogiem kwalifikacyjnym, jeśli jednak zostało ukończone wcześniej w ramach opieki zdrowotnej pacjenta, powinno zostać udokumentowane pod kątem kwalifikowalności
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów ze stwierdzonym zakażeniem HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV. Należy pamiętać, że wykonanie tego badania laboratoryjnego nie jest wymogiem kwalifikacyjnym, jeśli jednak zostało wcześniej wykonane w ramach opieki zdrowotnej pacjenta, powinno zostać udokumentowane w celu zakwalifikowania się do badania.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują dowodów na progresję

• Wiadomo, że pemetreksed ma działanie teratogenne. Z tego powodu pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) i ich partnerzy posiadający zdolność rozrodczą do wytwarzania nasienia muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i przez 180 dni po zakończeniu leczenia pemetreksedem. . Jeżeli POCBP zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Pacjenci ze zdolnością do wytwarzania plemników (PWSPRC) leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji u partnerów w wieku rozrodczym od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i 180 dni po zakończeniu podawania

  • Uwaga: POCBP to każdy pacjent (niezależnie od płci, orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub z wyboru pozostający w celibacie) z układem rozrodczym wytwarzającym komórki jajowe, który spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (i dlatego nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez > 12 miesięcy)
• Przed rejestracją do badania POCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego
• Możliwość przerwania stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub aspiryny w większych dawkach (> 1,3 g na dobę) 2 dni przed (5 dni w przypadku długo działających NLPZ), w dniu i 2 dni po podaniu pemetreksedu
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę oraz chcieć i być w stanie przestrzegać wymagań protokołu, w tym zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię zawierającą pemetreksed
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię ≤ 28 dni (przed planowaną datą rozpoczęcia leczenia)
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > 1. stopnia) z wyjątkiem łysienia, neuropatii i innych nieistotnych zdarzeń niepożądanych uznanych przez badacza prowadzącego za nieistotne klinicznie, zdarzeń niepożądanych zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute w wersji 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki. Po odstawieniu badanego środka przed pierwszym dniem leczenia objętego badaniem wymagany będzie 28-dniowy okres wypłukania
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pemetreksedu

• Pacjenci, u których występuje niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Jakakolwiek inna choroba lub stan, który zdaniem badacza prowadzącego mógłby zakłócać przestrzeganie zasad badania lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalny przebieg lub leczenie mogą potencjalnie zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia

• U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczonymi środkami kardiotoksycznymi należy przeprowadzić ocenę ryzyka klinicznego czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association

  • Uwaga: aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni należeć do klasy 2B lub wyższej

• Pacjenci z obecnością płynu trzeciej przestrzeni, którego nie można opanować drenażem

  • Uwaga: W przypadku pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem lub w jego trakcie wystąpił lub występuje klinicznie istotny wysięk w jamie opłucnej lub otrzewnej (na podstawie objawów lub badania klinicznego), należy rozważyć osuszenie wysięku przed dawkowaniem. Jeżeli jednak w opinii badacza wysięk oznacza postęp choroby, pacjenta należy przerwać przyjmowanie badanego leczenia.

• Otrzymał ostatnią dawkę któregokolwiek z poniższych zabiegów/procedury w określonych minimalnych odstępach czasu przed pierwszą dawką badanego leku:

  • Radioterapia ogniskowa – 7 dni
  • Operacja w znieczuleniu ogólnym – 7 dni
  • Operacja w znieczuleniu miejscowym – 3 dni

• Pacjenci w wieku rozrodczym (POCB), którzy są w ciąży lub karmią piersią.

  • Uwaga: Rejestracja pacjentów została zakończona w systemie informacji o badaniach Northwestern Oncology (NOTIS)