Pemetrexed-Reaktion in Bezug auf Tumorveränderungen des Genstatus zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelblasenkrebs und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein pathologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Urothelblasenkarzinom (Arm A) oder ein anderes metastasiertes solides Malignom (Arm B) sowie MLL4-Protein (KMT2D-Gen) und UTX-Protein (KDM6A-Gen) oder eine MTAP-Funktionsverlustmutation einschließlich aber haben nicht beschränkt auf Einzelnukleotidvarianten (SNVs), die eine Verkürzung verursachen, Variationen der Kopienzahl (CNVs) und Indels, die durch Next-Generation-Sequenzierung oder immunhistochemische Techniken bestätigt werden
• Patienten müssen mindestens 1 messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) aufweisen, gemessen vorzugsweise durch Computertomographie (CT).

• Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine neoadjuvante oder systemische Chemotherapie erhalten haben.

  • Hinweise:

    • Patienten müssen trotz zweier vorheriger Therapielinien im metastasierten Umfeld eine fortschreitende Erkrankung aufweisen, es sei denn, der Patient war aufgrund einer Unverträglichkeit oder eines anderen klinischen Faktors nicht für eine zugelassene Zweitlinientherapie geeignet;
    • Die Behandlung darf keine vorherige Behandlung mit Pemetrexed umfassen. Jede vorherige intravesikale Therapie oder Immuntherapie ist zulässig. Eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) seit der vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie oder einem zielgerichteten Wirkstoff ist erforderlich
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 aufweisen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL (Wachstumsfaktor zulässig und kann nach Ermessen des behandelnden Onkologen hinzugefügt werden)
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dl (ohne Notwendigkeit einer Transfusion innerhalb der letzten Woche)
• Blutplättchen (PLT) ≥ 100.000/ml (ohne Notwendigkeit einer Blutplättchentransfusion innerhalb der letzten Woche)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen, die einen Ausgangsgesamtbilirubinwert von ≤ 3,0 mg/dl haben müssen
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) ≤ 3 x institutionelle ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutioneller ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen
• Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der Standardformel von Cockcroft und Gault
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Verabreichung zusätzlicher Therapien einschließlich Folsäure, Vitamin B12 und Steroiden gemäß den Anweisungen des Studienteams und gemäß dem Pflegestandard sowie den institutionellen Standards und der Praxis für die Anwendung von Pemetrexed einzuhalten
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken oder dürfen keine Probleme/Erkrankungen haben, die die Absorption oder orale Medikamente beeinträchtigen
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) und infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie müssen vor der Registrierung 6 Monate lang eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen. Bitte beachten Sie, dass dieses Labor keine Voraussetzung für die Eignung ist. Wenn es jedoch zuvor im Rahmen der Gesundheitsversorgung des Patienten durchgeführt wurde, sollte es für die Eignung dokumentiert werden
• Bei Patienten mit bekannter chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion in der Vorgeschichte muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein. Bitte beachten Sie, dass dieses Labor keine Voraussetzung für die Eignung ist. Wenn das Labor jedoch zuvor im Rahmen der Gesundheitsversorgung des Patienten absolviert wurde, sollte dies für die Eignung dokumentiert werden
• Patienten mit einer bekannten Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer bekannten HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist. Bitte beachten Sie, dass dieses Labor keine Voraussetzung für die Eignung ist. Wenn es jedoch zuvor im Rahmen der Gesundheitsversorgung des Patienten durchgeführt wurde, sollte es für die Eignung dokumentiert werden
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt

• Pemetrexed gilt als teratogen. Aus diesem Grund müssen Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) und ihre Partner mit Spermienproduktionsfähigkeit ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage nach Abschluss der Pemetrexed-Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen . Sollte eine POCBP schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollten sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Patienten mit spermienproduzierender Fortpflanzungsfähigkeit (PWSPRC), die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und 180 Tage nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode mit Partnern im gebärfähigen Alter anzuwenden

  • Hinweis: Ein POCBP ist jeder Patient (unabhängig von Geschlecht, sexueller Orientierung, ob er sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt) mit einem eierproduzierenden Fortpflanzungstrakt, der die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen
    • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal)
• Für POCBP muss vor der Anmeldung zum Studium ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen
• Die Möglichkeit, die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder Aspirin in höherer Dosis (> 1,3 g pro Tag) 2 Tage vor (5 Tage bei langwirksamen NSAIDs), am Tag der und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemetrexed zu unterbrechen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, und sie müssen bereit und in der Lage sein, die Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderer Studienverfahren

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Pemetrexed-haltige Chemotherapie erhalten haben
• Patienten, die ≤ 28 Tage (vor dem geplanten Behandlungsbeginn) eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und anderen nicht signifikanten unerwünschten Ereignissen, die vom behandelnden Prüfer als nicht klinisch signifikant erachtet werden, unerwünschte Ereignisse gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Nach Absetzen eines Prüfpräparats vor dem ersten Tag der Studienbehandlung ist eine Auswaschphase von 28 Tagen erforderlich
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pemetrexed aufgetreten sind

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Symptomatische Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Jede andere Krankheit oder jeder andere Zustand, von dem der behandelnde Prüfer glaubt, dass er die Studiencompliance beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Studienendpunkte gefährden würde
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen

• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen

  • Hinweis: Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören

• Patienten mit vorhandener Drittraumflüssigkeit, die nicht durch Drainage kontrolliert werden kann

  • Hinweis: Bei Patienten, die vor oder während Beginn der Pemetrexed-Therapie klinisch signifikante Pleura- oder Peritonealergüsse entwickeln oder haben (aufgrund der Symptome oder der klinischen Untersuchung), sollte eine Ableitung des Ergusses vor der Dosierung in Betracht gezogen werden. Wenn der Erguss jedoch nach Ansicht des Prüfarztes ein Fortschreiten der Erkrankung darstellt, sollte der Patient von der Studientherapie ausgeschlossen werden

• Hat die letzte Dosis einer der folgenden Behandlungen/Verfahren in den angegebenen Mindestabständen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten:

  • Fokale Strahlentherapie - 7 Tage
  • Operation mit Vollnarkose – 7 Tage
  • Operation mit örtlicher Betäubung – 3 Tage

• Patienten im gebärfähigen Alter (POCB), die schwanger sind oder stillen.

  • Hinweis: Die Registrierung der Patienten ist im Northwestern Oncology Trial Information System (NOTIS) abgeschlossen.