Pemetrexed-respons i relation til tumorændringer af genstatus til behandling af patienter med metastatisk urothelial blærekræft og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk urothelial blærecarcinom (arm A) eller anden metastatisk fast malignitet (arm B) og MLL4-protein (KMT2D-gen) og UTX-protein (KDM6A-gen) eller MTAP tab af funktionsmutation, herunder men ikke begrænset til enkeltnukleotidvarianter (SNV'er), der forårsager trunkering, kopiantalvariationer (CNV'er) og indels bekræftet af næste generations sekventerings- eller immunhistokemi-teknikker
• Patienter skal have mindst 1 målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1), målt fortrinsvis ved computertomografi (CT) scanning

• Patienter, der tidligere har modtaget neoadjuverende eller systemisk kemoterapi, er berettigede.

  • Bemærkninger:

    • Patienter skal have progressiv sygdom på trods af to tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser, medmindre patienten ikke var egnet til en godkendt andenlinjebehandling på grund af intolerance eller en anden klinisk faktor;
    • Behandlingen kan ikke have omfattet tidligere pemetrexed. Enhver forudgående intravesikal terapi eller immunterapi er tilladt. Mindst 4 uger (28 dage) udvaskningsperiode, da forudgående kemoterapi eller strålebehandling eller målrettet middel er påkrævet
• Patienter skal være i alderen ≥ 18 år
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL (vækstfaktor tilladt og kan tilføjes efter den behandlende onkologs skøn)
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8,5 g/dL (uden behov for transfusion inden for den foregående uge)
• Blodplader (PLT) ≥ 100.000/ml (uden behov for blodpladetransfusion inden for den foregående uge)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom eller levermetastaser, som skal have en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) ≤ 3 x institutionel ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis dokumenterede levermetastaser er til stede
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin-pyrodruevin transaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionel ULN eller ≤ 5 x ULN hvis dokumenterede levermetastaser er til stede
• Kreatininclearance ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 ved hjælp af standard Cockcroft og Gault-formlen
• Patienter skal have evnen til at overholde administrationen af ​​supplerende behandlinger, herunder folinsyre, vitamin B12 og steroider som anvist af undersøgelsesteamet og i henhold til plejestandarder og institutionelle standarder og praksis for brug af pemetrexed
• Patienter skal kunne sluge oral medicin eller ikke have problemer/sygdomme, der påvirker absorption eller oral medicin
• Patienter med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling skal have en viral belastning, der ikke kan påvises i 6 måneder før registrering. Bemærk venligst, at dette laboratorium ikke er et krav for berettigelse, men hvis det tidligere blev udført som en del af patientens sundhedspleje, skal det dokumenteres for berettigelse
• Patienter med en kendt anamnese med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret. Bemærk venligst, at dette laboratorium ikke er et krav for berettigelse, men hvis laboratoriet tidligere har været gennemført som en del af patientens sundhedspleje, skal det dokumenteres for berettigelse
• Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med en kendt HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning. Bemærk venligst, at dette laboratorium ikke er et krav for berettigelse, men hvis det tidligere blev udført som en del af patientens sundhedspleje, skal det dokumenteres for berettigelse
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression

• Pemetrexed er kendt for at være teratogent. Af denne grund skal patienter i den fødedygtige alder (POCBP) og deres partnere med sædproducerende reproduktionsevne være enige om at bruge passende prævention fra tidspunktet for informeret samtykke, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 180 dage efter afslutning af pemetrexed-behandlingen. . Hvis en POCBP bliver gravid eller har mistanke om, at de er gravid, mens de eller deres partner deltager i denne undersøgelse, skal de straks informere deres behandlende læge. Patienter med sædproducerende reproduktionskapacitet (PWSPRC), der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention med partnere i den fødedygtige alder fra tidspunktet for informeret samtykke, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 180 dage efter afsluttet administration

  • Bemærk: En POCBP er enhver patient (uanset køn, seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg) med en ægproducerende forplantningskanal, som opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)
• POCBP skal have en negativ graviditetstest inden registrering på undersøgelse
• Evnen til at afbryde ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) eller aspirin ved højere dosis (> 1,3 g pr. dag) 2 dage før (5 dage for langtidsvirkende NSAID'er), dagen for og 2 dage efter administration af pemetrexed
• Patienter skal være i stand til at forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke og være villige og i stand til at overholde protokolkravene, herunder planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre undersøgelsesprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget pemetrexed-holdig kemoterapi
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling ≤ 28 dage (før planlagt behandlingsstartdato)
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci, neuropati og andre ikke-signifikante bivirkninger, som den behandlende investigator vurderer som ikke klinisk signifikante, bivirkninger ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. En udvaskningsperiode på 28 dage vil være påkrævet efter seponering af et forsøgsmiddel før første dag af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pemetrexed

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overholdelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet

• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom eller historie med behandling med kardiotoksiske midler bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification

  • Bemærk: For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre

• Patienter med tilstedeværelse af tredje rumvæske, som ikke kan kontrolleres ved dræning

  • Bemærk: For patienter, som udvikler eller har klinisk signifikante pleurale eller peritoneale effusioner (på basis af symptomer eller klinisk undersøgelse) før eller under påbegyndelse af pemetrexed-behandling, bør det overvejes at dræne effusionen før dosering. Hvis effusionen efter investigators mening repræsenterer progression af sygdom, bør patienten imidlertid afbrydes fra undersøgelsesterapi

• Har modtaget den endelige dosis af en af ​​følgende behandlinger/procedurer med de specificerede minimumsintervaller før første dosis af undersøgelseslægemidlet:

  • Fokal strålebehandling - 7 dage
  • Operation med generel anæstesi - 7 dage
  • Operation med lokalbedøvelse - 3 dage

• Patienter i den fødedygtige alder (POCB), som er gravide eller ammer.

  • Bemærk: Registrering af patienter er afsluttet i Northwestern Oncology Trial Information System (NOTIS)