Respuesta de pemetrexed en relación con las alteraciones tumorales del estado genético para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga urotelial metastásico y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de vejiga urotelial metastásico confirmado patológica o citológicamente (grupo A) u otra neoplasia maligna sólida metastásica (grupo B) y proteína MLL4 (gen KMT2D) y proteína UTX (gen KDM6A) o mutación de pérdida de función MTAP, incluida pero no se limita a variantes de un solo nucleótido (SNV) que causan truncamiento, variaciones en el número de copias (CNV) e indeles confirmados mediante secuenciación de próxima generación o técnicas de inmunohistoquímica.
• Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1), medida preferiblemente mediante tomografía computarizada (TC)

• Son elegibles los pacientes que hayan recibido quimioterapia neoadyuvante o sistémica previa.

  • Notas:

    • Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva a pesar de dos líneas previas de terapia en el entorno metastásico, a menos que el paciente no fuera apto para un régimen de segunda línea aprobado debido a intolerancia u otro factor clínico;
    • El tratamiento no puede haber incluido pemetrexed previo. Se permite cualquier terapia intravesical previa o inmunoterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 4 semanas (28 días) desde que se realizó quimioterapia o radioterapia previa o agente dirigido
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL (se permite el factor de crecimiento y se puede agregar a discreción del oncólogo tratante)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL (sin necesidad de transfusión en la semana anterior)
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mL (sin necesidad de transfusión de plaquetas en la semana anterior)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN), excepto sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, que deben tener una bilirrubina total inicial ≤ 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) ≤ 3 x LSN institucional o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas documentadas
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN institucional o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas documentadas
• Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 usando la fórmula estándar de Cockcroft y Gault
• Los pacientes deben tener la capacidad de cumplir con la administración de terapias suplementarias que incluyen ácido fólico, vitamina B12 y esteroides según las indicaciones del equipo del estudio y según el estándar de atención y los estándares y prácticas institucionales para el uso de pemetrexed.
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales o no tener problemas/enfermedades que afecten la absorción o la medicación oral.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), pacientes infectados que reciben terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable durante los 6 meses anteriores al registro. Tenga en cuenta que esta prueba de laboratorio no es un requisito para la elegibilidad; sin embargo, si se realizó anteriormente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad.
• En pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada. Tenga en cuenta que esta prueba de laboratorio no es un requisito para ser elegible; sin embargo, si la prueba de laboratorio se completó anteriormente como parte de la atención médica del paciente, entonces debe documentarse para ser elegible.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con una infección conocida por el VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable. Tenga en cuenta que esta prueba de laboratorio no es un requisito para la elegibilidad; sin embargo, si se realizó anteriormente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.

• Se sabe que el pemetrexed es teratogénico. Por esta razón, los pacientes en edad fértil (POCBP) y sus parejas con capacidad reproductiva productora de esperma deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y durante los 180 días posteriores a la finalización del tratamiento con pemetrexed. . Si una POCBP queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los pacientes con capacidad reproductiva productora de espermatozoides (PWSPRC) tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados con parejas en edad fértil desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y 180 días después de completar la administración.

  • Nota: Un POCBP es cualquier paciente (independientemente de su género, orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o haber permanecido célibe por elección) con un tracto reproductivo productor de óvulos que cumple con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral.
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
• POCBP debe tener una prueba de embarazo negativa antes de registrarse en el estudio.
• La capacidad de interrumpir los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) o la aspirina en dosis más altas (> 1,3 g por día) 2 días antes (5 días para los AINE de acción prolongada), el día y 2 días después de la administración de pemetrexed.
• Los pacientes deben poder comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del protocolo, incluidas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que recibieron quimioterapia previa con pemetrexed.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia ≤ 28 días (antes de la fecha prevista de inicio del tratamiento)
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia previa contra el cáncer (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia, neuropatía y otros eventos adversos no significativos que el investigador tratante considera no significativos clínicamente, eventos adversos según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación. Se requerirá un período de lavado de 28 días después de la interrupción de un agente en investigación antes del primer día del tratamiento del estudio.
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al pemetrexed.

• Pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección continua o activa que requiere tratamiento sistémico
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que interferiría con el cumplimiento del estudio o comprometería la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.

• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association.

  • Nota: Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.

• Pacientes con presencia de líquido del tercer espacio que no puede controlarse mediante drenaje.

  • Nota: Para los pacientes que desarrollan o tienen derrames pleurales o peritoneales clínicamente significativos (según los síntomas o el examen clínico) antes o durante el inicio del tratamiento con pemetrexed, se debe considerar el drenaje del derrame antes de la dosificación. Sin embargo, si, en opinión del investigador, el derrame representa una progresión de la enfermedad, se debe suspender el tratamiento del estudio.

• Ha recibido la dosis final de cualquiera de los siguientes tratamientos/procedimientos con los intervalos mínimos especificados antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Radioterapia focal - 7 días
  • Cirugía con anestesia general - 7 días
  • Cirugía con anestesia local - 3 días

• Pacientes en edad fértil (POCB) que estén embarazadas o amamantando.

  • Nota: El registro de pacientes se completa en el Sistema de información de ensayos de oncología de Northwestern (NOTIS)