Resposta do pemetrexedo em relação a alterações tumorais do status genético para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga urotelial metastático e outros tumores sólidos

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de bexiga urotelial metastático confirmado patologicamente ou citologicamente (braço A) ou outra malignidade sólida metastática (braço B) e proteína MLL4 (gene KMT2D) e proteína UTX (gene KDM6A) ou mutação de perda de função MTAP, incluindo, mas não limitado a variantes de nucleotídeo único (SNVs) que causam truncamento, variações no número de cópias (CNVs) e indels confirmados por sequenciamento de próxima geração ou técnicas de imuno-histoquímica
• Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1), medida preferencialmente por tomografia computadorizada (TC)

• Pacientes que receberam qualquer quimioterapia neoadjuvante ou sistêmica anterior são elegíveis.

  • Notas:

    • Os pacientes devem ter doença progressiva, apesar de duas linhas anteriores de terapia no cenário metastático, a menos que o paciente não fosse adequado para um regime de segunda linha aprovado devido a intolerância ou outro fator clínico;
    • O tratamento não pode ter incluído pemetrexedo prévio. Qualquer terapia intravesical anterior ou imunoterapia é permitida. Período de eliminação de pelo menos 4 semanas (28 dias) desde que é necessária quimioterapia ou radioterapia anterior ou agente direcionado
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (fator de crescimento permitido e pode ser adicionado a critério do oncologista responsável pelo tratamento)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL (sem necessidade de transfusão na última semana)
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mL (sem necessidade de transfusão de plaquetas na semana anterior)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas, que devem ter bilirrubina total basal ≤ 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 3 x LSN institucional ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas documentadas
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN institucional ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas documentadas
• Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min/1,73 m^2 usando a fórmula padrão de Cockcroft e Gault
• Os pacientes devem ter a capacidade de cumprir a administração de terapias suplementares, incluindo ácido fólico, vitamina B12 e esteróides, conforme indicado pela equipe do estudo e de acordo com o padrão de atendimento e padrões e práticas institucionais para uso de pemetrexedo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicação oral ou não ter problemas/doenças que afetem a absorção ou medicação oral
• Pacientes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), pacientes infectados em terapia antirretroviral eficaz devem ter carga viral indetectável por 6 meses antes do registro. Observe que este laboratório não é um requisito para elegibilidade; no entanto, se tiver sido realizado anteriormente como parte dos cuidados de saúde do paciente, deverá ser documentado para elegibilidade.
• Pacientes com história conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Observe que este laboratório não é um requisito para elegibilidade; no entanto, se o laboratório tiver sido concluído anteriormente como parte dos cuidados de saúde do paciente, ele deverá ser documentado para elegibilidade
• Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção conhecida por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável. Observe que este laboratório não é um requisito para elegibilidade; no entanto, se tiver sido realizado anteriormente como parte dos cuidados de saúde do paciente, deverá ser documentado para elegibilidade
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão

• O pemetrexedo é conhecido por ser teratogênico. Por esta razão, os pacientes com potencial para engravidar (POCBP) e seus parceiros com capacidade reprodutiva de produção de esperma devem concordar em usar contracepção adequada a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 180 dias após a conclusão da terapia com pemetrexedo . Caso uma POCBP engravide ou suspeite que esteja grávida enquanto ela ou seu parceiro estiverem participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Pacientes com capacidade reprodutiva de produção de esperma (PWSPRC) tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada com parceiros com potencial para engravidar a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e 180 dias após a conclusão da administração

  • Nota: Um POCBP é qualquer paciente (independentemente do sexo, orientação sexual, ter sido submetido a uma laqueadura ou permanecer celibatário por opção) com um trato reprodutivo produtor de óvulos que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
• O POCBP deve ter um teste de gravidez negativo antes do registro no estudo
• A capacidade de interromper medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) ou aspirina em doses mais altas (> 1,3 g por dia) 2 dias antes (5 dias para AINEs de ação prolongada), no dia e 2 dias após a administração de pemetrexedo
• Os pacientes devem ser capazes de compreender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito e estar dispostos e ser capazes de cumprir os requisitos do protocolo, incluindo visitas agendadas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia prévia contendo pemetrexedo
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia ≤ 28 dias (antes da data planejada de início do tratamento)
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia, neuropatia e outros eventos adversos não significativos considerados não clinicamente significativos pelo investigador responsável pelo tratamento, eventos adversos de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer versão 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação. Um período de eliminação de 28 dias será necessário após a descontinuação de um agente experimental antes do primeiro dia do tratamento do estudo
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pemetrexedo

• Pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador responsável pelo tratamento considere que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental

• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association

  • Nota: Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser de classe 2B ou melhor

• Pacientes com presença de líquido no terceiro espaço que não pode ser controlado pela drenagem

  • Nota: Para pacientes que desenvolvem ou apresentam derrames pleurais ou peritoneais clinicamente significativos (com base nos sintomas ou no exame clínico) antes ou durante o início da terapia com pemetrexedo, deve-se considerar a drenagem do derrame antes da administração. Contudo, se, na opinião do investigador, o derrame representar progressão da doença, o paciente deverá ser descontinuado da terapia do estudo.

• Recebeu a dose final de qualquer um dos seguintes tratamentos/procedimentos com os intervalos mínimos especificados antes da primeira dose do medicamento em estudo:

  • Radioterapia focal – 7 dias
  • Cirurgia com anestesia geral – 7 dias
  • Cirurgia com anestesia local – 3 dias

• Pacientes com potencial para engravidar (POCB) que estão grávidas ou amamentando.

  • Nota: O registro dos pacientes é concluído no Northwestern Oncology Trial Information System (NOTIS)