Risposta di Pemeterxed in relazione alle alterazioni tumorali dello stato genetico per il trattamento di pazienti con cancro della vescica uroteliale metastatico e altri tumori solidi

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale metastatico della vescica (braccio A) confermato patologicamente o citologicamente o un altro tumore maligno solido metastatico (braccio B) e una mutazione con perdita di funzione della proteina MLL4 (gene KMT2D) e della proteina UTX (gene KDM6A) o mutazione con perdita di funzione MTAP, inclusa ma non limitato alla variante a singolo nucleotide (SNV) che causa troncamento, variazioni del numero di copie (CNV) e Indel confermati mediante sequenziamento di prossima generazione o tecniche immunoistochimiche
• I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1), misurata preferibilmente mediante tomografia computerizzata (CT)

• Sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza qualsiasi chemioterapia neoadiuvante o sistemica.

  • Note:

    • I pazienti devono avere una malattia progressiva nonostante due precedenti linee di terapia nel contesto metastatico, a meno che il paziente non fosse idoneo a un regime di seconda linea approvato a causa di intolleranza o di un altro fattore clinico;
    • Il trattamento non può aver incluso il pemeterxed in precedenza. È consentita qualsiasi terapia intravescicale precedente o immunoterapia. È necessario un periodo di wash-out di almeno 4 settimane (28 giorni) da quando è necessaria una precedente chemioterapia o radioterapia o un agente mirato
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL (fattore di crescita consentito e può essere aggiunto a discrezione dell'oncologo curante)
• Emoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL (senza necessità di trasfusione nella settimana precedente)
• Piastrine (PLT) ≥ 100.000/ml (senza necessità di trasfusione di piastrine nella settimana precedente)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN), ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale al basale ≤ 3,0 mg/dl
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) ≤ 3 x ULN istituzionale o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche documentate
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 x ULN istituzionale o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche documentate
• Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min/1,73 m^2 utilizzando la formula standard di Cockcroft e Gault
• I pazienti devono essere in grado di conformarsi alla somministrazione di terapie supplementari tra cui acido folico, vitamina B12 e steroidi come indicato dal team di studio e secondo lo standard di cura, gli standard istituzionali e la pratica per l'uso di pemeterxed.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci per via orale o non avere problemi/malattie che influiscono sull'assorbimento dei farmaci per via orale
• I pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace devono avere una carica virale non rilevabile per 6 mesi prima della registrazione. Tieni presente che questo laboratorio non è un requisito per l'idoneità, tuttavia, se è stato precedentemente eseguito nell'ambito dell'assistenza sanitaria del paziente, deve essere documentato per l'idoneità
• Nei pazienti con una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata. Tieni presente che questo laboratorio non è un requisito per l'idoneità, tuttavia, se il laboratorio è stato completato in precedenza come parte dell'assistenza sanitaria del paziente, deve essere documentato per l'idoneità
• I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I pazienti con infezione nota da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale HCV non rilevabile. Tieni presente che questo laboratorio non è un requisito per l'idoneità, tuttavia, se è stato precedentemente eseguito nell'ambito dell'assistenza sanitaria del paziente, deve essere documentato per l'idoneità
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione

• È noto che il Pemeterxed è teratogeno. Per questo motivo, i pazienti in età fertile (POCBP) e i loro partner con capacità riproduttiva di produzione di sperma devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 180 giorni successivi al completamento della terapia con pemeterxed. . Se una POCBP dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il proprio medico curante. I pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma (PWSPRC) trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione con partner in età fertile dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e 180 giorni dopo il completamento della somministrazione

  • Nota: un POCBP è qualsiasi paziente (indipendentemente dal sesso, dall'orientamento sessuale, che ha subito una legatura delle tube o che è rimasto celibe per scelta) con un tratto riproduttivo che produce ovociti che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata in postmenopausa naturale per > 12 mesi)
• Il POCBP deve avere un test di gravidanza negativo prima della registrazione allo studio
• La capacità di interrompere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o l'aspirina a dosi più elevate (> 1,3 g al giorno) 2 giorni prima (5 giorni per i FANS a lunga durata d'azione), il giorno della e 2 giorni dopo la somministrazione di pemeterxed
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto ed essere disposti e in grado di rispettare i requisiti del protocollo, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia contenente pemeterxed
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia ≤ 28 giorni (prima della data di inizio del trattamento pianificata)
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione di alopecia, neuropatia e altri eventi avversi non significativi ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore curante, eventi avversi secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. Sarà richiesto un periodo di wash-out di 28 giorni dopo l'interruzione di un agente sperimentale prima del primo giorno del trattamento in studio
• Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pemeterxed

• Pazienti che presentano una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritiene possa interferire con la conformità allo studio o compromettere la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento possono potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale

• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association.

  • Nota: per essere idonei a questo studio, i pazienti devono appartenere alla classe 2B o migliore

• Pazienti con presenza di liquido del terzo spazio che non può essere controllato mediante drenaggio

  • Nota: per i pazienti che sviluppano o presentano versamenti pleurici o peritoneali clinicamente significativi al basale (sulla base dei sintomi o dell’esame clinico) prima o durante l’inizio della terapia con pemeterxed, si deve prendere in considerazione la possibilità di drenare il versamento prima della somministrazione. Tuttavia, se, a giudizio dello sperimentatore, il versamento rappresenta una progressione della malattia, il paziente dovrà essere interrotto dalla terapia in studio

• Ha ricevuto la dose finale di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure con gli intervalli minimi specificati prima della prima dose del farmaco in studio:

  • Radioterapia focale - 7 giorni
  • Intervento chirurgico in anestesia generale - 7 giorni
  • Intervento chirurgico con anestesia locale - 3 giorni

• Pazienti in età fertile (POCB) in gravidanza o in allattamento.

  • Nota: la registrazione dei pazienti è stata completata nel Northwestern Oncology Trial Information System (NOTIS)