Реакция пеметрекседа на опухолевые изменения статуса генов при лечении пациентов с метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря и другими солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически или цитологически подтвержденную метастатическую уротелиальную карциному мочевого пузыря (группа A) или другое метастатическое солидное злокачественное новообразование (группа B) и белок MLL4 (ген KMT2D) и белок UTX (ген KDM6A) или мутацию потери функции MTAP, включая но не ограничиваясь однонуклеотидными вариантами (SNV), которые вызывают усечение, вариации числа копий (CNV) и инделы, подтвержденные методами секвенирования следующего поколения или иммуногистохимии
• У пациентов должно быть как минимум 1 измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1), измеренное предпочтительно с помощью компьютерной томографии (КТ).

• К участию допускаются пациенты, ранее получавшие неоадъювантную или системную химиотерапию.

  • Примечания:

    • У пациентов должно наблюдаться прогрессирование заболевания, несмотря на две предшествующие линии терапии в случае метастазов, за исключением случаев, когда пациенту не подходит одобренная схема второй линии из-за непереносимости или другого клинического фактора;
    • Лечение не могло включать предшествующий пеметрексед. Разрешена любая предшествующая внутрипузырная терапия или иммунотерапия. Период вымывания не менее 4 недель (28 дней) с момента необходимости предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или таргетного препарата.
• Пациенты должны быть в возрасте ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (фактор роста допускается и может быть добавлен по усмотрению лечащего онколога)
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 8,5 г/дл (без необходимости переливания крови в течение предыдущей недели)
• Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 100 000/мл (без необходимости переливания тромбоцитов в течение предыдущей недели)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печени, у которых исходный общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) ≤ 3 x ВГН учреждения или ≤ 5 x ВГН при наличии документированных метастазов в печени
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 x ВГН учреждения или ≤ 5 x ВГН при наличии документированных метастазов в печени
• Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин/1,73 m^2 по стандартной формуле Кокрофта и Голта
• Пациенты должны иметь возможность соблюдать назначение дополнительной терапии, включая фолиевую кислоту, витамин B12 и стероиды, в соответствии с указаниями исследовательской группы и в соответствии со стандартами лечения, а также институциональными стандартами и практикой использования пеметрекседа.
• Пациенты должны иметь возможность глотать пероральные препараты или не иметь проблем/заболеваний, влияющих на всасывание пероральных препаратов.
• Пациенты с известным анамнезом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку в течение 6 месяцев до регистрации. Обратите внимание, что эта лабораторная работа не является обязательным требованием для получения права на участие, однако, если она ранее проводилась в рамках медицинского обслуживания пациента, это должно быть документально подтверждено для соответствия критериям.
• У пациентов с известной историей хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Обратите внимание, что эта лабораторная работа не является обязательным требованием для получения права на участие, однако, если лабораторная работа была завершена ранее в рамках медицинского обслуживания пациента, то это должно быть документально подтверждено для соответствия критериям.
• Пациенты с известной историей заражения вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с известной инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС. Обратите внимание, что эта лабораторная работа не является обязательным требованием для получения права на участие, однако, если она ранее проводилась в рамках медицинского обслуживания пациента, это должно быть документально подтверждено для соответствия критериям.
• Пациенты с леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.

• Пеметрексед известен как тератогенный препарат. По этой причине пациентки детородного возраста (POCBP) и их партнеры с репродуктивной способностью к выработке спермы должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции с момента получения информированного согласия, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 180 дней после завершения терапии пеметрекседом. . Если POCBP забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании или ее партнерши, им следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациенты с репродуктивной способностью к производству спермы (PWSPRC), получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции с партнерами детородного возраста с момента информированного согласия, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 180 дней после завершения приема.

  • Примечание. POCBP — это любой пациент (независимо от пола, сексуальной ориентации, перенесший перевязку маточных труб или сохраняющий целомудрие по своему выбору) с репродуктивным трактом, производящим яйцеклетки, который соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии.
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, у них не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• POCBP должен иметь отрицательный тест на беременность до регистрации на исследование.
• Возможность прекращения приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или аспирина в более высокой дозе (> 1,3 г в день) за 2 дня до (5 дней для НПВП длительного действия), в день и через 2 дня после приема пеметрекседа.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и добровольно подписать письменное информированное согласие, а также желать и иметь возможность соблюдать требования протокола, включая плановые посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию, содержащую пеметрексед
• Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию менее 28 дней (до запланированной даты начала лечения)
• Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют резидуальную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции, нейропатии и других незначительных нежелательных явлений, которые лечащий исследователь считает клинически значимыми, нежелательные явления Согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI CTCAE, версия 5.0)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты. После прекращения приема исследуемого препарата до первого дня исследуемого лечения потребуется 28-дневный период отмывания.
• Пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пеметрекседом.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения.
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные результаты исследования.
• Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых могут потенциально повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.

• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или лечением кардиотоксическими препаратами в анамнезе должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

  • Примечание. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.

• Пациенты с наличием жидкости в третьем пространстве, которую невозможно контролировать путем дренирования.

  • Примечание. У пациентов, у которых развиваются или наблюдаются исходные клинически значимые плевральные или перитонеальные выпоты (на основании симптомов или клинического обследования) до или во время начала терапии пеметрекседом, следует рассмотреть вопрос о дренировании выпота перед введением дозы. Однако, если, по мнению исследователя, выпот свидетельствует о прогрессировании заболевания, пациенту следует прекратить прием исследуемой терапии.

• Получил последнюю дозу любого из следующих методов лечения/процедур с указанными минимальными интервалами перед первой дозой исследуемого препарата:

  • Фокальная лучевая терапия – 7 дней
  • Операция под общим наркозом - 7 дней
  • Операция под местной анестезией - 3 дня

• Пациенты детородного возраста (POCB), беременные или кормящие грудью.

  • Примечание. Регистрация пациентов завершена в Северо-западной информационной системе онкологических исследований (NOTIS).