Pemetrexed-respons in relatie tot tumorveranderingen van de genstatus voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde urotheelkanker en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een pathologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd urotheelblaascarcinoom (arm A) of een andere gemetastaseerde solide maligniteit (arm B) en MLL4-eiwit (KMT2D-gen) en UTX-eiwit (KDM6A-gen) of MTAP-verlies van functiemutatie hebben, inclusief maar niet beperkt tot enkelvoudige nucleotidevarianten (SNV's) die afknotting, kopieaantalvariaties (CNV's) en indels veroorzaken die worden bevestigd door sequencing van de volgende generatie of immunohistochemische technieken
• Patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1), bij voorkeur gemeten met een computertomografie (CT)-scan

• Patiënten die eerder neoadjuvante of systemische chemotherapie hebben gekregen, komen in aanmerking.

  • Opmerkingen:

    • Patiënten moeten een progressieve ziekte hebben ondanks twee eerdere therapielijnen in de gemetastaseerde setting, tenzij de patiënt niet geschikt was voor een goedgekeurd tweedelijnsregime vanwege intolerantie of een andere klinische factor;
    • De behandeling mag niet eerder pemetrexed omvatten. Elke voorafgaande intravesicale therapie of immunotherapie is toegestaan. Minimaal 4 weken (28 dagen) wash-outperiode sinds voorafgaande chemotherapie, bestralingstherapie of een gericht middel vereist is
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0-2 vertonen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcL (groeifactor toegestaan ​​en kan worden toegevoegd naar goeddunken van de behandelend oncoloog)
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 8,5 g/dl (zonder de noodzaak van een transfusie in de voorgaande week)
• Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100.000/ml (zonder de noodzaak van bloedplaatjestransfusie in de voorgaande week)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert of levermetastasen, die bij aanvang een totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben
• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT]) ≤ 3 x institutionele ULN of ≤ 5 x ULN als er gedocumenteerde levermetastasen aanwezig zijn
• Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamine-pyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionele ULN of ≤ 5 x ULN als er gedocumenteerde levermetastasen aanwezig zijn
• Creatinineklaring ≥ 45 ml/min/1,73 m ^ 2 met behulp van de standaard Cockcroft- en Gault-formule
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om te voldoen aan de toediening van aanvullende therapieën, waaronder foliumzuur, vitamine B12 en steroïden, zoals voorgeschreven door het onderzoeksteam en volgens de zorgstandaard, institutionele standaarden en praktijk voor het gebruik van pemetrexed.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken of geen problemen/ziekten hebben die de absorptie of orale medicatie beïnvloeden
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen, moeten gedurende zes maanden vóór registratie een virale last hebben die niet detecteerbaar is. Houd er rekening mee dat dit laboratorium geen vereiste is om in aanmerking te komen. Als het echter eerder is uitgevoerd als onderdeel van de gezondheidszorg van de patiënt, moet het worden gedocumenteerd om in aanmerking te komen
• Bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Houd er rekening mee dat dit laboratorium geen vereiste is om in aanmerking te komen. Als het laboratorium echter eerder is voltooid als onderdeel van de gezondheidszorg van de patiënt, moet het worden gedocumenteerd om in aanmerking te komen
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een bekende HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben. Houd er rekening mee dat dit laboratorium geen vereiste is om in aanmerking te komen. Als het echter eerder is uitgevoerd als onderdeel van de gezondheidszorg van de patiënt, moet het worden gedocumenteerd om in aanmerking te komen
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont

• Het is bekend dat Pemetrexed teratogeen is. Om deze reden moeten patiënten in de vruchtbare leeftijd (POCBP) en hun partners met spermaproducerende voortplantingscapaciteit akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 180 dagen na voltooiing van de behandeling met Pemetrexed. . Als een POCBP zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of hun partner aan dit onderzoek deelnemen, moeten zij hun behandelende arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Patiënten met spermaproducerend voortplantingsvermogen (PWSPRC) die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie met partners die zwanger kunnen worden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en 180 dagen na voltooiing van de toediening.

  • Opmerking: Een POCBP is elke patiënt (ongeacht geslacht, seksuele geaardheid, die een afbinden van de eileiders heeft ondergaan of vrijwillig celibatair blijft) met een eierproducerend voortplantingsstelsel die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad (en is daarom al > 12 maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest)
• POCBP moet vóór registratie voor het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• Het vermogen om niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) of aspirine in een hogere dosis (> 1,3 g per dag) te onderbreken 2 dagen vóór (5 dagen voor langwerkende NSAID’s), de dag van en 2 dagen na toediening van pemetrexed
• Patiënten moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en vrijwillig ondertekenen en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de protocolvereisten, inclusief geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder pemetrexed-bevattende chemotherapie hebben gekregen
• Patiënten die ≤ 28 dagen chemotherapie of radiotherapie hebben gehad (vóór de geplande startdatum van de behandeling)
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia, neuropathie en andere niet-significante bijwerkingen die door de behandelende onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, bijwerkingen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute versie 5.0 (NCI CTCAE v 5.0)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Na stopzetting van een onderzoeksmiddel vóór de eerste dag van de onderzoeksbehandeling is een wash-outperiode van 28 dagen vereist
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pemetrexed

• Patiënten die een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

  • Aanhoudende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker meent dat deze de naleving van het onderzoek zou belemmeren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van het onderzoek in gevaar zou brengen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association.

  • Opmerking: Om in aanmerking te komen voor dit onderzoek moeten patiënten klasse 2B of beter zijn

• Patiënten met de aanwezigheid van vloeistof in de derde ruimte die niet onder controle kan worden gebracht door drainage

  • Let op: Bij patiënten die vóór of tijdens de start van de behandeling met pemetrexed klinisch significante pleurale of peritoneale effusies ontwikkelen of bij aanvang hiervan hebben (op basis van symptomen of klinisch onderzoek), dient te worden overwogen de effusie vóór toediening te draineren. Als de effusie echter naar de mening van de onderzoeker een progressie van de ziekte vertegenwoordigt, moet de studietherapie bij de patiënt worden gestaakt.

• Heeft de laatste dosis van een van de volgende behandelingen/procedures ontvangen met de gespecificeerde minimale intervallen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel:

  • Focale radiotherapie - 7 dagen
  • Chirurgie met algemene anesthesie - 7 dagen
  • Chirurgie met lokale anesthesie - 3 dagen

• Patiënten die zwanger kunnen worden (POCB), die zwanger zijn of borstvoeding geven.

  • Opmerking: de registratie van patiënten is voltooid in het Northwestern Oncology Trial Information System (NOTIS)