Klinická studie zaměřená na posouzení účinnosti a bezpečnosti VT-101 pro léčbu nesvalové invazivní rakoviny močového měchýře

Kritéria zahrnutí:

1. Věk 18-75 let (včetně 18 a 75 let), muž nebo žena;

2. Pacienti s neinvazivním karcinomem močového měchýře (NMIBC) potvrzeným výsledky histopatologického vyšetření (patologické stadium: papilární karcinom vysokého stupně Ta nebo jakýkoli papilární karcinom na úrovni T1 nebo cystoskopická náhodná biopsie potvrzená přítomností karcinomu močového měchýře in situ (CIS) (s nebo bez papilárního karcinom): podle výsledků biopsie odebrané do 8 týdnů před první léčbou dle studie. Pokud je k potvrzení způsobilosti zapotřebí více biopsií močového měchýře, musí být poslední biopsie odebrána do 8 týdnů.

   U pacientů s vysoce rizikovým onemocněním při druhé TURBT, definovaným jako Ta/T1 léze vysokého stupně, musí subjekt před zařazením úplně odstranit všechny viditelné nádory a musí být zaznamenán při základní cystoskopii.

   Výsledky vyšetření buněčné patologie na uroteliální karcinom vysokého stupně musí být před zařazením negativní, s výjimkou těch s neresekabilním vysoce rizikovým a extrémně rizikovým NMIBC ve stádiu eskalace dávky.

   CIS nevyžaduje úplné odstranění, ale musí být kompletně odstraněn spolu s papilárním karcinomem před zařazením a musí být zaznamenán při vstupní cystoskopii. Negativní výsledky cytologie moči na maligní buňky nejsou vyžadovány.

   U pacientů s neresekabilním vysoce rizikovým a extrémně vysokým rizikem NMIBC zahrnutým ve fázi eskalace dávky nemusí být před zařazením požadováno, aby byly výsledky cytologie moči pro maligní buňky negativní.

   Když zkoušející po konzultaci s urologem vyhodnotí subjekt jako zdravotně nezpůsobilý pro TURBT nebo radikální cystektomii nebo subjekt odmítne TURBT nebo radikální cystektomii, může se subjekt také zúčastnit této studie.

3. NMIBC středního, vysokého a velmi vysokého rizika; Konkrétní definice jsou následující:

   1. NMIBC se středním rizikem:

      ● Nesplňuje podmínky nízkorizikových, vysoce rizikových a velmi rizikových skupin a nemá CIS

   2. Vysoce rizikové NMIBC:

      • Nádory T1 HG/G3 bez CIS a nevhodné pro skupinu s velmi vysokým rizikem
      • Nádory představují CIS a nesplňují podmínky velmi rizikové skupiny
      • Ta LG/G2 nebo TI G1, bez CIS a tři klinicky relevantní rizikové faktory Ta HG/G3 nebo TI LG, bez CIS a s alespoň dvěma klinicky relevantními rizikovými příčinami.
      • TI G2, bez CIS a obsahující alespoň jeden klinicky relevantní rizikový faktor c. velmi vysoké riziko NMIBC:
      • Ta HG/G3 s CIS a třemi klinicky relevantními rizikovými faktory ●TI G2 s CIS a alespoň dvěma klinicky relevantními rizikovými faktory
      • TIHG/G3, CIS, s alespoň jedním klinicky relevantním rizikovým faktorem ●TIHG/G3, CIS, se třemi klinicky relevantními rizikovými faktory
      • CIS v prostatické uretře
      • Uroteliální karcinom s nežádoucím histologickým variačním subtypem
      • Doprovázeno cévní lymfatickou invazí

      Poznámka: Mezi klinicky relevantní rizikové faktory patří:

      1. Věk≥ 70 let;
      2. Mnohočetné papilární nádory;
      3. Průměr ≥ 3 cm. Mezi podtypy nepříznivých histologických variací patří: uroteliální karcinom s částečnou dlaždicovou nebo adenoidní nebo trofoblastickou diferenciací, mikropapilární uroteliální karcinom, nested nested varianta (včetně velké nested varianty) a mikrocystická varianta uroteliálního karcinomu, plazmocytoidní, obří buňky, diffmause-ring , nerozdělený metastatický uroteliální karcinom, lymfoepiteliomatoidní karcinom, malobuněčný karcinom, sarkomatoidní uroteliální karcinom, intraneurální sekreční varianta uroteliálního karcinomu.
4. Celkové skóre stavu Amerického východního onkologického konsorcia (ECOG) (příloha 4) bylo 0 až 1;
5. Očekávané přežití ≥ 2 roky;

6. Subjekty mají adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, splňující následující laboratorní testovací kritéria (Poznámka: Pokud výsledek individuálního laboratorního testu nesplňuje kritéria, je povolen opakovaný screening):

   Kompletní krevní obraz: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l, počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0×109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥75×109/l, hemoglobin (Hb) ≥90g/ L (Poznámka: Žádné krevní složky, buněčné růstové faktory atd. nesmí být použity k intervenční léčbě během 14 dnů před testem, aby bylo zajištěno, že výsledky testu splňují výše uvedené požadavky).

   Funkce jater: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, albumin (ALB) ≥30 g/L; Žádné jaterní metastázy, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN; Metastáza v játrech, potřeba ALT a AST ≤ 5,0 x ULN; Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (kreatinin ≥ 1,5 x ULN, rychlost clearance kreatininu bude vypočítána podle Cockcroft-Gaultova vzorce.); Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. Výsledky krevního těhotenského testu provedeného ženami ve fertilním věku do 7 dnů před léčbou byly negativní. Ženy v reprodukčním věku, stejně jako mužští účastníci, jejichž partnery jsou ženy v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky schválené antikoncepční metody (jako je chirurgická sterilizace, perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska, abstinence nebo bariérová antikoncepce v kombinaci se spermicidem) po celou dobu studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední léčbě studovaným lékem. Plodné ženy v tomto programu jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo spontánní menopauza, která netrvala 24 měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost), tj. menstruace kdykoli během 24 po sobě jdoucích měsíců před screeningem);
8. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během léčby a alespoň 6 měsíců po poslední léčbě;
9. Subjekty plně rozumí a znají celý proces studie, dobrovolně se studie účastní, podepisují informovaný souhlas a očekávaná shoda je dobrá.
10. Během období studie musí být pacienti ochotni splnit požadavky studie na cystoskopii, cytologii moči, urografii, biopsii (TURBT nebo jiná excize u všech onemocnění Ta/T1). U těchto postupů pacienti, kteří odvolají svůj souhlas, odstoupí ze studie.

Kritéria vyloučení:

1. Současná nebo minulá anamnéza muskulárního invazivního (T2 nebo vyšší stadium) nebo lokálně pokročilého (T3/T4, jakýkoli N) nebo metastatického karcinomu močového měchýře;
2. Uroteliální karcinom horního urogenitálního traktu (ledviny, sběrný systém ledvin, močovodu) nebo prostatické močové trubice (včetně uretrálního CIS) během 24 měsíců před zařazením do studie;
3. Cystoskopické nebo zobrazovací vyšetření potvrdilo současnou perforaci močového měchýře;
4. Předchozí systémová léčba, radiační terapie nebo chirurgický zákrok pro rakovinu močového měchýře během screeningu, navíc k TURBT nebo biopsii močového měchýře. Intravezikální perfuze během 8 týdnů před zahájením studijní terapie, s výjimkou jedné infuze cytotoxických léků (např. mitomycin C, gemcitabin, pirarubicin a epirubicin) bezprostředně po operaci TURBT;
5. Minulá léčba onkolytickými virovými léky nebo podobnými léky;
6. Současné závažné zdravotní stavy, včetně, ale bez omezení, závažného srdečního onemocnění, cerebrovaskulárního onemocnění, nekontrolovaného diabetu, závažné infekce, aktivního trávicího vředu nebo nekontrolovaného vysokého krevního tlaku (definovaného jako systolický/diastolický krevní tlak ≥150/100 mmHg po léčbě standardizovanými antihypertenzivy drogy nebo jedna z nich); angina pectoris v posledních 3 měsících; Infarkt myokardu nebo srdeční insuficience během 1 roku před zařazením do studie (hodnocení NYHA: srdeční funkce ≥II, viz Příloha 2); Závažné arytmie vyžadující lékařské ošetření; Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 %; Upraveno pro QTc interval (Fridericia vzorec) ≥ 480 ms nebo rizikové faktory přítomné na špičce torzované ventrikulární tachykardie, jako je klinicky významná hypokalémie stanovená zkoušejícím, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo rodinná anamnéza arytmie (jako např. preexcitační komplex);
7. Pacienti, u kterých se očekává velký chirurgický zákrok během období studie (včetně období screeningu);
8. Subjekt má aktivní infekci nebo nevysvětlitelnou horečku ≥ 38,5 ℃ během screeningu nebo před první dávkou;
9. Subjekt s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (jako je infekce HIV), pozitivní na protilátky proti syfilis nebo aktivní hepatitida B: povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a/nebo jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] pozitivní s ≥ 1000 kopiemi HBV-DNA [cps ]/mL nebo vyšší než horní mez normální detekce; Nebo je test pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a HCV-RNA je vyšší než horní hranice normálních testovacích hodnot;
10. Absolvoval některý z následujících postupů ve stanoveném časovém rámci před zápisem: a. podstoupil větší chirurgický zákrok (ať už související s nádorem či nikoli) během 4 týdnů, s výjimkou minimálně invazivního chirurgického zákroku pod gastroenteroskopií; b. Do 4 týdnů Prodloužená radioterapie nebo lokální radioterapie do 2 týdnů (zkoušející mohou určit vhodnou dobu zařazení na základě obnovení toxicity po radioterapii); C. Účast na jiných terapeutických/intervenčních klinických studiích během 4 týdnů nebo v současné době; d. podstoupil jakoukoli lokální nebo systémovou protinádorovou léčbu (včetně protinádorových čínských léků a čínských léků pro dospělé) během 4 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva (počítáno jako kratší doba);
11. Přítomnost toxicity z předchozí protinádorové léčby, která se nevrátila na úroveň CTCAE 5.0 0 nebo 1 nebo úrovně specifikované v kritériích pro zařazení nebo vyloučení před počátečním podáním (s výjimkou alopecie, pigmentace kůže a neklinicky významných a asymptomatických laboratorních abnormalit);
12. Přijaté imunomodulační léky, včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd., během 2 týdnů před první dávkou;
13. Alergické na adenovirus nebo jakoukoli složku testovaného léku;
14. Subjekt má známou historii zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo užívání drog;
15. Anamnéza jiných malignit za posledních 5 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže, vyléčeného karcinomu děložního hrdla in situ a vyléčeného karcinomu štítné žlázy in situ;

16. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které se může opakovat, ale jsou přijati jedinci s následujícími stavy:

    1. Pacienti s diabetem 1. typu, jejichž stav je po léčbě stabilními dávkami inzulínu stabilní;
    2. hypotyreóza (pokud je kontrolována samotnou hormonální substituční terapií);
    3. kontrolovaná a stabilní celiakie;
    4. Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie);
    5. jakékoli jiné onemocnění, které se nebude opakovat bez vnějšího spouštěče.

17. Pacienti potřebují užívat kortikosteroidy (prednison ≥ 10 mg/den nebo ekvivalentní dávku stejného léku) nebo jakýkoli jiný stav vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu po dobu 4 týdnů před počáteční dávkou. Mohou se však zapsat účastníci, kteří v současné době nebo dříve užívali následující steroidní režimy:

    1. steroidní substituce nadledvin (prednison ≤ 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků);
    2. Systémová absorpce velmi malých množství lokálního, očního, intraartikulárního, intranazálního nebo inhalačního kortikoidního tuhého alkoholu.
18. Těhotné nebo kojící ženy nebo muži a ženy, kteří plánovali mít děti během zkušebního období (od screeningové návštěvy do 6 měsíců po poslední dávce). Jakékoli těhotenství, ke kterému došlo během testu. Účastníci musí ze studie odstoupit;
19. Osoby, které potřebují dostat živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou a během očekávaného období studie;
20. Výzkumník se domnívá, že subjekty mají další faktory, které je činí nevhodnými k účasti ve studii.