Een klinisch onderzoek gericht op het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van VT-101 voor de behandeling van niet-spierinvasieve blaaskanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief 18 en 75 jaar), man of vrouw;

2. Patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC), bevestigd door histopathologische onderzoeksresultaten (pathologisch stadium: hooggradig Ta- of enig T1-niveau papillair carcinoom of cystoscopische willekeurige biopsie bevestigde aanwezigheid van blaas-in-situ carcinoom (CIS) (met of zonder papillair carcinoom) carcinoom): volgens de resultaten van de biopsie genomen binnen 8 weken vóór de eerste behandeling volgens het onderzoek. Als er meerdere blaasbiopten nodig zijn om de geschiktheid te bevestigen, moet de laatste biopsie binnen 8 weken worden genomen.

   Voor patiënten met een ziekte met een hoog risico bij de tweede TURBT, gedefinieerd als hoogwaardige Ta/T1-laesies, moet de proefpersoon alle zichtbare tumoren volledig verwijderen vóór inschrijving en worden geregistreerd bij de baseline-cystoscopie.

   De resultaten van het cellulaire pathologieonderzoek voor hooggradig urotheelcarcinoom moeten vóór deelname negatief zijn, met uitzondering van die met niet-reseceerbare hoogrisico- en extreem hoogrisico-NMIBC in de dosisescalatiefase.

   CIS vereist geen volledige verwijdering, maar moet samen met het papillair carcinoom volledig worden verwijderd vóór inschrijving, en worden geregistreerd bij de baseline-cystoscopie. Er worden geen eisen gesteld aan negatieve urinecytologieresultaten voor kwaadaardige cellen.

   Voor degenen met niet-reseceerbare hoogrisico- en extreem hoogrisico-NMIBC die zijn opgenomen in de dosisescalatiefase, hoeft de urinecytologieresultaten voor kwaadaardige cellen mogelijk niet negatief te zijn vóór deelname aan de behandeling.

   Wanneer de onderzoeker de proefpersoon medisch ongeschikt acht voor TURBT of radicale cystectomie of de proefpersoon na overleg met een uroloog TURBT of radicale cystectomie weigert, kan de proefpersoon ook aan dit onderzoek deelnemen.

3. Matig, hoog risico en zeer hoog risico NMIBC; Specifieke definities zijn als volgt:

   1. NMIBC met gemiddeld risico:

      ● Voldoet niet aan de voorwaarden van groepen met een laag risico, een hoog risico en een zeer hoog risico, en beschikt niet over CIS

   2. NMIBC met hoog risico:

      • T1 HG/G3-tumoren zonder CIS en komen niet in aanmerking voor de zeer hoogrisicogroep
      • Tumoren vertonen CIS en voldoen niet aan de voorwaarden van de zeer hoge risicogroep
      • Ta LG/G2 of TI G1, geen CIS, en drie klinisch relevante risicofactoren Ta HG/G3 of TI LG, zonder CIS, en met minstens twee klinisch relevante risicooorzaken duidelijk
      • TI G2, zonder CIS en met ten minste één klinisch relevante risicofactor c.zeer hoog risico NMIBC:
      • Ta HG/G3 met CIS en drie klinisch relevante risicofactoren ●TI G2 met CIS en minstens twee klinisch relevante risicofactoren
      • TIHG/G3, CIS, met minstens één klinisch relevante risicofactor ●TIHG/G3, CIS, met drie klinisch relevante risicofactoren
      • CIS in de prostaat-urethra
      • Urotheelcarcinoom met ongewenst subtype van histologische variatie
      • Begeleid door vasculaire lymfatische invasie

      Opmerking: Klinisch relevante risicofactoren zijn onder meer:

      1. Leeftijd≥ 70 jaar oud;
      2. Meerdere papillaire tumoren;
      3. Diameter ≥ 3 cm. Subtypen van ongunstige histologische variatie zijn onder meer: ​​urotheelcarcinoom met gedeeltelijke plaveiselcel-, adenoïd- of trofoblastische differentiatie, micropapillair urotheelcarcinoom, geneste geneste geneste variant (inclusief grote geneste variant) en microcystische variant urotheelcarcinoom, plasmacytoïde, reuzencel, sigma-ringcel, diffuus , onverdeeld Metastatisch urotheelcarcinoom, lymfoepitheliomatoïde carcinoom, kleincellig carcinoom, sarcomatoïde urotheelcarcinoom, introneurale secretoire variant urotheelcarcinoom.
4. De algemene statusscore van het American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (bijlage 4) was 0 tot 1;
5. Verwachte overleving≥ 2 jaar;

6. De proefpersonen beschikken over een adequate orgaan- en beenmergfunctie en voldoen aan de volgende laboratoriumtestcriteria (Opmerking: als een individueel laboratoriumtestresultaat niet aan de criteria voldoet, is een herhaalde screening toegestaan):

   Volledig bloedbeeld: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l, aantal witte bloedcellen (WBC) ≥3,0×109/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×109/l, hemoglobine (Hb) ≥90g/ L (Let op: Er mogen binnen 14 dagen voorafgaand aan de test geen bloedbestanddelen, celgroeifactoren enz. worden gebruikt voor interventionele behandeling om er zeker van te zijn dat de testresultaten aan de bovenstaande vereisten voldoen).

   Leverfunctie: Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, albumine (ALB) ≥30 g/l; Geen levermetastasen, alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN; Levermetastasen, ALAT en ASAT hebben ≤5,0 x ULN nodig; Nierfunctie: Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaringssnelheid ≥ 50 ml/min (creatinine ≥ 1,5 x ULN, creatinineklaringssnelheid wordt berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule.); Stollingsfunctie: International normalised ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. De resultaten van een bloedzwangerschapstest uitgevoerd door vrouwen in de vruchtbare leeftijd binnen 7 dagen vóór de behandeling waren negatief. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd, evenals mannelijke deelnemers wier partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van ten minste één medisch goedgekeurde anticonceptiemethode (zoals chirurgische sterilisatie, orale anticonceptiva, spiraaltjes, onthouding of barrière-anticonceptie in combinatie met zaaddodend middel) gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Vruchtbare vrouwen in dit programma worden gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwen die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan; of een spontane menopauze die nog geen 24 maanden heeft geduurd (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit), dat wil zeggen menstruatie op enig moment in de 24 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de screening);
8. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste behandeling;
9. De proefpersonen begrijpen en kennen het hele onderzoeksproces volledig, nemen vrijwillig deel aan het onderzoek, ondertekenen de geïnformeerde toestemming en de verwachte naleving is goed.
10. Tijdens de onderzoeksperiode moeten patiënten bereid zijn te voldoen aan de onderzoeksvereisten voor cystoscopie, urinecytologie, urografie, biopsie (TURBT of andere excisie voor alle Ta/T1-ziekten). Bij deze procedures zullen patiënten die hun toestemming intrekken zich terugtrekken uit de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Een huidige of voorgeschiedenis van musculair invasieve (T2 of hoger stadium) of lokaal gevorderde (T3/T4, elke N) of gemetastaseerde blaaskanker;
2. Urotheelcarcinoom van het bovenste urogenitale kanaal (nier, nieropvangsysteem, urineleider) of prostaaturethra (inclusief urethrale CIS) in de 24 maanden voorafgaand aan inschrijving;
3. Cystoscopie of beeldvormend onderzoek bevestigde de huidige blaasperforatie;
4. Voorafgaande systemische behandeling, bestralingstherapie of operatie voor blaaskanker tijdens screening, naast TURBT of blaasbiopsie. Intravesicale perfusie binnen 8 weken vóór aanvang van de onderzoekstherapie, met uitzondering van een enkelvoudige infusie van cytotoxische geneesmiddelen (bijv. mitomycine C, gemcitabine, pirarubicine en epirubicine) onmiddellijk na TURBT-operatie;
5. Eerdere behandeling met oncolytische virusmedicijnen of soortgelijke medicijnen;
6. Gelijktijdige ernstige medische aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot ernstige hartaandoeningen, cerebrovasculaire aandoeningen, ongecontroleerde diabetes, ernstige infecties, actieve spijsverteringszweren of ongecontroleerde hoge bloeddruk (gedefinieerd als systolische/diastolische bloeddruk ≥150/100 mmHg na behandeling met gestandaardiseerde antihypertensiva). medicijnen, of een daarvan); Angina pectoris in de afgelopen 3 maanden; Myocardinfarct of hartinsufficiëntie binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving (NYHA-beoordeling: Hartfunctie ≥II, zie bijlage 2); Ernstige aritmieën die medische behandeling vereisen; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 50%; Aangepast voor QTc-interval (Fridericia-formule) ≥ 480 ms, of risicofactoren aanwezig aan het uiteinde van getorsificeerde ventriculaire tachycardie, zoals klinisch significante hypokaliëmie zoals bepaald door de onderzoeker, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of familiegeschiedenis van aritmie (zoals pre-excitatiecomplex);
7. Patiënten van wie wordt verwacht dat ze tijdens de onderzoeksperiode (inclusief de screeningsperiode) een grote operatie zullen ondergaan;
8. De proefpersoon heeft een actieve infectie of onverklaarbare koorts ≥ 38,5 ℃ tijdens de screening of vóór de eerste dosis;
9. Patiënt met een aangeboren of verworven immuundeficiëntie (zoals een HIV-infectie), syfilis-antilichaampositief of actieve hepatitis B: Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en/of hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] positief met ≥ 1000 kopieën van HBV-DNA [cps ]/ml of hoger dan de bovengrens van normale detectie; Of test positief op hepatitis C-antilichamen en HCV-RNA is hoger dan de bovengrens van normale testwaarden;
10. Binnen een bepaalde periode voorafgaand aan de inschrijving een van de volgende behandelingen heeft ondergaan: binnen 4 weken een grote operatie (al dan niet gerelateerd aan de tumor) heeft ondergaan, met uitzondering van minimaal invasieve chirurgie onder gastro-enteroscopie; B. Binnen 4 weken Uitgebreide radiotherapie, of lokale radiotherapie binnen 2 weken (onderzoekers kunnen het geschikte inschrijvingstijdstip bepalen op basis van het herstel van de toxiciteit na radiotherapie); C. Deelnemen aan andere therapeutische/interventionele klinische onderzoeken binnen 4 weken of momenteel; D. Een lokale of systemische antitumortherapie heeft ontvangen (inclusief Chinese antitumormedicijnen en Chinese medicijnen voor volwassenen) binnen 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het medicijn (berekend als een kortere tijd);
11. Aanwezigheid van toxiciteit als gevolg van eerdere antitumortherapie die niet is teruggekeerd naar CTCAE 5.0-niveau 0 of 1 of niveaus gespecificeerd in de inclusie- of exclusiecriteria voorafgaand aan de initiële toediening (exclusief alopecia, huidpigmentatie en niet-klinisch significante en asymptomatische laboratoriumafwijkingen);
12. Ontvangen immunomodulerende geneesmiddelen, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, enz., binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
13. Allergisch voor adenovirus of enig bestanddeel van het testgeneesmiddel;
14. De proefpersoon heeft een bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope middelen, alcoholmisbruik of drugsgebruik;
15. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van genezen basaalcelcarcinoom van de huid, genezen baarmoederhalscarcinoom in situ en genezen schildkliercarcinoom in situ;

16. Personen met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte die kan terugkeren, maar personen met de volgende aandoeningen worden toegelaten:

    1. Patiënten met type 1-diabetes bij wie de toestand stabiel is na behandeling met stabiele doses insuline;
    2. hypothyreoïdie (indien onder controle te houden met alleen hormoonsubstitutietherapie);
    3. gecontroleerde en stabiele coeliakie;
    4. Huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia);
    5. elke andere ziekte die niet zal terugkeren als er geen externe trigger is.

17. Patiënten moeten gedurende 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering corticosteroïden gebruiken (prednison ≥ 10 mg/dag of een equivalente dosis van hetzelfde geneesmiddel) of een andere aandoening die een systemische behandeling met immunosuppressiva vereist. Deelnemers die momenteel de volgende steroïdebehandelingen gebruiken of eerder hebben gebruikt, kunnen echter wel worden ingeschreven:

    1. bijniersubstituutsteroïde (prednison ≤10 mg/dag of een gelijkwaardige dosis van vergelijkbare geneesmiddelen);
    2. Systemische absorptie van zeer kleine hoeveelheden lokale, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticoïde vaste alcohol.
18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die van plan waren kinderen te krijgen tijdens de proefperiode (vanaf het screeningsbezoek tot 6 maanden na de laatste dosis). Elke zwangerschap die tijdens de test heeft plaatsgevonden. Deelnemers moeten zich terugtrekken uit het onderzoek;
19. Personen die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis en tijdens de verwachte onderzoeksperiode een levend vaccin moeten krijgen;
20. De onderzoeker is van mening dat de proefpersonen andere factoren hebben die hen ongeschikt maken om aan het onderzoek deel te nemen.