Un ensayo clínico destinado a evaluar la eficacia y seguridad del VT-101 para el tratamiento del cáncer de vejiga no invasivo muscular

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años (incluidos 18 y 75 años), hombre o mujer;

2. Pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) confirmado por los resultados del examen histopatológico (estadio patológico: Ta de alto grado o cualquier carcinoma papilar de nivel T1 o biopsia aleatoria cistoscópica confirmó la presencia de carcinoma in situ de vejiga (CIS) (con o sin cáncer papilar). carcinoma): según los resultados de la biopsia realizada dentro de las 8 semanas anteriores al primer tratamiento según el estudio. Si se necesitan múltiples biopsias de vejiga para confirmar la elegibilidad, la última biopsia debe realizarse dentro de las 8 semanas.

   Para pacientes con enfermedad de alto riesgo en la segunda TURBT, definida como lesiones Ta/T1 de alto grado, el sujeto debe extirpar completamente todos los tumores visibles antes de la inscripción y ser registrado en la cistoscopia inicial.

   Los resultados del examen de patología celular para el carcinoma urotelial de alto grado deben ser negativos antes de la inscripción, excluyendo aquellos con NMIBC irresecable de alto riesgo y de riesgo extremadamente alto en la etapa de aumento de dosis.

   El CIS no requiere una extirpación completa, pero debe extirparse por completo junto con el carcinoma papilar antes de la inscripción y registrarse en la cistoscopia inicial. No se exigen resultados negativos de citología de orina para células malignas.

   Para aquellos con NMIBC irresecable de alto riesgo y de riesgo extremadamente alto incluidos en la etapa de aumento de dosis, es posible que no sea necesario que los resultados de la citología de orina para células malignas sean negativos antes de la inscripción.

   Cuando el investigador evalúa al sujeto como médicamente no apto para TURBT o cistectomía radical o el sujeto rechaza TURBT o cistectomía radical después de consultar a un urólogo, el sujeto también puede participar en este estudio.

3. NMIBC de riesgo moderado, alto y muy alto; Las definiciones específicas son las siguientes:

   1. NMIBC de riesgo medio:

      ● No cumple con las condiciones de grupos de bajo riesgo, alto riesgo y muy alto riesgo, y no tiene CIS.

   2. NMIBC de alto riesgo:

      • Tumores T1 HG/G3 sin CIS y no elegibles para el grupo de muy alto riesgo
      • Los tumores presentan CIS y no cumplen las condiciones del grupo de muy alto riesgo.
      • Ta LG/G2 o TI G1, sin CIS y tres factores de riesgo clínicamente relevantes Ta HG/G3 o TI LG, sin CIS y con al menos dos causas de riesgo clínicamente relevantes simples
      • TI G2, sin CIS y que contiene al menos un factor de riesgo clínicamente relevante c. NMIBC de muy alto riesgo:
      • Ta HG/G3 con CIS y tres factores de riesgo clínicamente relevantes ●TI G2 con CIS y al menos dos factores de riesgo clínicamente relevantes
      • TIHG/G3, CIS, con al menos un factor de riesgo clínicamente relevante ●TIHG/G3, CIS, con tres factores de riesgo clínicamente relevantes
      • CIS en la uretra prostática
      • Carcinoma urotelial con subtipo de variación histológica indeseable.
      • Acompañado de invasión linfática vascular.

      Nota: Los factores de riesgo clínicamente relevantes incluyen:

      1. Edad≥ 70 años;
      2. Múltiples tumores papilares;
      3. Diámetro ≥ 3 cm. Los subtipos de variación histológica adversa incluyen: carcinoma urotelial con diferenciación parcial escamosa o adenoide o trofoblástica, carcinoma urotelial micropapilar, variante anidada anidada (incluida la variante anidada grande) y variante microquística, carcinoma urotelial, plasmocitoide, de células gigantes, de células en anillo sigma, difuso. , indiviso Carcinoma urotelial metastásico, carcinoma linfoepiteliomatoide, carcinoma de células pequeñas, carcinoma urotelial sarcomatoide, carcinoma urotelial variante secretora introneural.
4. La puntuación del estado general del American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (Apéndice 4) fue de 0 a 1;
5. Supervivencia esperada ≥ 2 años;

6. Los sujetos tienen una función adecuada de órganos y médula ósea y cumplen con los siguientes criterios de pruebas de laboratorio (Nota: si el resultado de una prueba de laboratorio individual no cumple con los criterios, se permite repetir la evaluación):

   Hemograma completo: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L, recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,0×109/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥75×109/L, hemoglobina (Hb) ≥90g/ L (Nota: No se pueden utilizar componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, etc. para el tratamiento intervencionista dentro de los 14 días anteriores a la prueba para garantizar que los resultados de la prueba cumplan con los requisitos anteriores).

   Función hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN, albúmina (ALB) ≥30 g/l; Sin metástasis hepática, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN; Metástasis hepática, ALT y AST necesitan ≤5,0 x LSN; Función renal: creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 x LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (creatinina≥ 1,5 x LSN, la tasa de aclaramiento de creatinina se calculará según la fórmula de Cockcroft-Gault); Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​x LSN o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 x LSN;

7. Los resultados de la prueba de embarazo en sangre realizada por mujeres en edad fértil dentro de los 7 días anteriores al tratamiento fueron negativos. Las participantes femeninas en edad reproductiva, así como los participantes masculinos cuyas parejas sean mujeres en edad reproductiva, deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo médicamente aprobado (como esterilización quirúrgica, anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticonceptivos de barrera combinados con espermicida). durante todo el período del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio. Las mujeres fértiles en este programa se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o menopausia espontánea que no haya durado 24 meses (amenorrea después del tratamiento del cáncer no excluye la fertilidad), es decir, menstruación en cualquier momento de los 24 meses consecutivos previos al cribado);
8. Los varones deben aceptar no donar esperma durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después del último tratamiento;
9. Los sujetos comprenden y conocen plenamente todo el proceso del estudio, participan voluntariamente en el estudio, firman el consentimiento informado y el cumplimiento esperado es bueno.
10. Durante el período del estudio, los pacientes deben estar dispuestos a cumplir con los requisitos del estudio para cistoscopia, citología de orina, urografía, biopsia (TURBT u otra escisión para todas las enfermedades Ta/T1). Para estos procedimientos, los pacientes que retiren su consentimiento se retirarán del ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes actuales o pasados ​​de cáncer de vejiga muscular invasivo (T2 o estadio superior) o localmente avanzado (T3/T4, cualquier N) o metastásico;
2. Carcinoma urotelial del tracto urogenital superior (riñón, sistema colector renal, uréter) o uretra prostática (incluido el CIS uretral) en los 24 meses anteriores a la inscripción;
3. La cistoscopia o el examen por imágenes confirmaron la perforación vesical actual;
4. Tratamiento sistémico previo, radioterapia o cirugía para el cáncer de vejiga durante el cribado, además de TURBT o biopsia de vejiga. Perfusión intravesical dentro de las 8 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio, con la excepción de una única infusión de fármacos citotóxicos (p. ej. mitomicina C, gemcitabina, pirarubicina y epirrubicina) inmediatamente después de la cirugía TURBT;
5. Tratamiento pasado con medicamentos contra virus oncolíticos o medicamentos similares;
6. Condiciones médicas graves concurrentes, que incluyen, entre otras, enfermedades cardíacas graves, enfermedades cerebrovasculares, diabetes no controlada, infección grave, úlcera digestiva activa o presión arterial alta no controlada (definida como presión arterial sistólica/diastólica ≥150/100 mmHg después del tratamiento con antihipertensivos estandarizados). drogas, o una de ellas); Angina de pecho en los últimos 3 meses; Infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca dentro del año anterior a la inscripción (clasificación de la NYHA: función cardíaca ≥II, consulte el Apéndice 2); Arritmias graves que requieren tratamiento médico; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50%; Ajustado para el intervalo QTc (fórmula de Fridericia) ≥ 480 ms, o factores de riesgo presentes en la punta de la taquicardia ventricular torsificada, como hipopotasemia clínicamente significativa según lo determine el investigador, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o antecedentes familiares de arritmia (como complejo de preexcitación);
7. Pacientes que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el período del estudio (incluido el período de selección);
8. El sujeto tiene una infección activa o fiebre inexplicable ≥ 38,5 ℃ durante la selección o antes de la primera dosis;
9. Sujetos con inmunodeficiencia congénita o adquirida (como infección por VIH), anticuerpos contra la sífilis positivos o hepatitis B activa: antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y/o anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] positivo con ≥ 1000 copias de ADN-VHB [cps ]/ml o superior al límite superior de detección normal; O la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva y el ARN del VHC es superior al límite superior de los valores normales de la prueba;
10. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de un período de tiempo específico antes de la inscripción: a. Haber sido sometido a una cirugía mayor (relacionada o no con el tumor) dentro de las 4 semanas, excepto cirugía mínimamente invasiva bajo gastroenteroscopia; b. Dentro de las 4 semanas Radioterapia extendida o radioterapia local dentro de las 2 semanas (los investigadores pueden determinar el tiempo de inscripción apropiado según la recuperación de la toxicidad después de la radioterapia); do. Participar en otros ensayos clínicos terapéuticos/intervencionistas dentro de las 4 semanas o actualmente; d. Recibió cualquier terapia antitumoral local o sistémica (incluidos medicamentos chinos antitumorales y medicamentos chinos para adultos) dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 vidas medias del medicamento (calculadas como un tiempo más corto);
11. Presencia de toxicidad por terapia antitumoral previa que no haya regresado al nivel 0 o 1 de CTCAE 5.0 o a los niveles especificados en los criterios de inclusión o exclusión antes de la administración inicial (excluyendo alopecia, pigmentación de la piel y anomalías de laboratorio asintomáticas y no clínicamente significativas);
12. Recibió medicamentos inmunomoduladores, incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc., dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
13. Alérgico al adenovirus o cualquier componente del fármaco de prueba;
14. El sujeto tiene antecedentes conocidos de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o uso de drogas;
15. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales de piel curado, carcinoma de cuello uterino in situ curado y carcinoma de tiroides in situ curado;

16. Sujetos con una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de una enfermedad autoinmune que pueda recurrir, pero se admiten sujetos con las siguientes condiciones:

    1. Pacientes con diabetes tipo 1 cuya condición sea estable después del tratamiento con dosis estables de insulina;
    2. hipotiroidismo (si se controla solo con terapia de reemplazo hormonal);
    3. enfermedad celíaca controlada y estable;
    4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej. vitíligo, psoriasis, alopecia);
    5. cualquier otra enfermedad que no reaparezca en ausencia de un desencadenante externo.

17. Los pacientes deben utilizar corticosteroides (prednisona ≥ 10 mg/día o dosis equivalente del mismo fármaco) o cualquier otra afección que requiera tratamiento inmunosupresor sistémico durante 4 semanas antes de la dosis inicial. Sin embargo, se pueden inscribir participantes que actualmente estén usando o hayan usado anteriormente los siguientes regímenes de esteroides:

    1. esteroide sustituto suprarrenal (prednisona ≤10 mg/día o dosis equivalente de fármacos similares);
    2. Absorción sistémica de cantidades muy pequeñas de alcohol sólido corticoide local, ocular, intraarticular, intranasal o inhalado.
18. Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos masculinos y femeninos que planeaban tener hijos durante el período de prueba (desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis). Cualquier embarazo que haya ocurrido durante la prueba. Los participantes deberán retirarse del estudio;
19. Personas que necesiten recibir vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis y durante el período previsto del estudio;
20. El investigador considera que los sujetos tienen otros factores que los hacen no aptos para participar en el estudio.