Eine klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VT-101 zur Behandlung von nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–75 Jahre (einschließlich 18 und 75 Jahre), männlich oder weiblich;

2. Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC), bestätigt durch histopathologische Untersuchungsergebnisse (pathologisches Stadium: hochgradiges Ta- oder papilläres T1-Karzinom oder zystoskopische Zufallsbiopsie bestätigten das Vorliegen eines Blasen-in-situ-Karzinoms (CIS) (mit oder ohne papilläres Karzinom). Karzinom): gemäß den Ergebnissen der Biopsie, die laut Studie innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Behandlung durchgeführt wurde. Wenn zur Bestätigung der Eignung mehrere Blasenbiopsien erforderlich sind, muss die letzte Biopsie innerhalb von 8 Wochen erfolgen.

   Bei Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung beim zweiten TURBT, definiert als hochgradige Ta/T1-Läsionen, muss der Proband vor der Aufnahme alle sichtbaren Tumoren vollständig entfernen und bei der Baseline-Zystoskopie erfasst werden.

   Die Ergebnisse der zellulären pathologischen Untersuchung auf hochgradiges Urothelkarzinom müssen vor der Aufnahme negativ sein, ausgenommen sind diejenigen mit inoperablem Hochrisiko- und Extrem-Hochrisiko-NMIBC in der Dosissteigerungsphase.

   CIS erfordert keine vollständige Entfernung, muss jedoch vor der Aufnahme in die Studie zusammen mit dem Papillenkarzinom vollständig entfernt und bei der Baseline-Zystoskopie erfasst werden. Für bösartige Zellen sind keine negativen Ergebnisse der Urinzytologie erforderlich.

   Bei Patienten mit inoperablem NMIBC mit hohem oder extrem hohem Risiko, die in der Dosissteigerungsphase enthalten sind, müssen die Ergebnisse der Urinzytologie für bösartige Zellen vor der Einschreibung möglicherweise nicht negativ sein.

   Wenn der Prüfer die Person als medizinisch ungeeignet für eine TURBT oder eine radikale Zystektomie einschätzt oder die Person eine TURBT oder eine radikale Zystektomie nach Rücksprache mit einem Urologen ablehnt, kann die Person auch an dieser Studie teilnehmen.

3. NMIBC mit mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko; Spezifische Definitionen lauten wie folgt:

   1. NMIBC mit mittlerem Risiko:

      ● Erfüllt nicht die Bedingungen der Gruppen mit geringem Risiko, hohem Risiko und sehr hohem Risiko und verfügt nicht über CIS

   2. Hochrisiko-NMIBC:

      • T1-HG/G3-Tumoren ohne CIS und nicht für die Gruppe mit sehr hohem Risiko geeignet
      • Tumoren weisen CIS auf und erfüllen nicht die Bedingungen der sehr hohen Risikogruppe
      • Ta LG/G2 oder TI G1, kein CIS und drei klinisch relevante Risikofaktoren Ta HG/G3 oder TI LG, ohne CIS und mit mindestens zwei klinisch relevanten Risikoursachen
      • TI G2, ohne CIS und mit mindestens einem klinisch relevanten Risikofaktor c. NMIBC mit sehr hohem Risiko:
      • Ta HG/G3 mit CIS und drei klinisch relevanten Risikofaktoren ●TI G2 mit CIS und mindestens zwei klinisch relevanten Risikofaktoren
      • TIHG/G3, CIS, mit mindestens einem klinisch relevanten Risikofaktor ●TIHG/G3, CIS, mit drei klinisch relevanten Risikofaktoren
      • CIS in der Prostataharnröhre
      • Urothelkarzinom mit unerwünschtem histologischen Variationssubtyp
      • Begleitet von einer vaskulären Lymphinvasion

      Hinweis: Zu den klinisch relevanten Risikofaktoren gehören:

      1. Alter≥ 70 Jahre alt;
      2. Mehrere papilläre Tumoren;
      3. Durchmesser ≥ 3 cm. Zu den Subtypen nachteiliger histologischer Variation gehören: Urothelkarzinom mit partieller Plattenepithelkarzinom-, adenoider oder trophoblastischer Differenzierung, mikropapilläres Urothelkarzinom, verschachtelte verschachtelte Variante (einschließlich großer verschachtelter Variante) und mikrozystische Variante des Urothelkarzinoms, plasmazytoid, Riesenzelle, Sigma-Ring-Zelle, diffus , ungeteiltes metastasiertes Urothelkarzinom, lymphoepitheliomatoides Karzinom, kleinzelliges Karzinom, sarkomatoides Urothelkarzinom, introneurales sekretorisches Urothelkarzinom.
4. Der allgemeine Statuswert des American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (Anhang 4) betrug 0 bis 1;
5. Erwartetes Überleben ≥ 2 Jahre;

6. Die Probanden verfügen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion und erfüllen die folgenden Labortestkriterien (Hinweis: Wenn ein einzelnes Labortestergebnis die Kriterien nicht erfüllt, ist ein wiederholtes Screening zulässig):

   Komplettes Blutbild: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L, Leukozytenzahl (WBC) ≥3,0×109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×109/L, Hämoglobin (Hb) ≥90g/ L (Hinweis: Innerhalb von 14 Tagen vor dem Test dürfen keine Blutbestandteile, Zellwachstumsfaktoren etc. zur interventionellen Behandlung verwendet werden, um sicherzustellen, dass die Testergebnisse den oben genannten Anforderungen entsprechen.)

   Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, Albumin (ALB) ≥ 30 g/L; Keine Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; Lebermetastasen, ALT und AST benötigen ≤5,0 x ULN; Nierenfunktion: Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min (Kreatinin ≥ 1,5 x ULN, Kreatinin-Clearance-Rate wird gemäß der Cockcroft-Gault-Formel berechnet.); Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. Die Ergebnisse eines Blutschwangerschaftstests, der bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung durchgeführt wurde, waren negativ. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sowie männliche Teilnehmer, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung mindestens einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode zustimmen (z. B. chirurgische Sterilisation, orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Abstinenz oder Barriere-Kontrazeption in Kombination mit Spermiziden). für den gesamten Studienzeitraum und für mindestens 6 Monate nach der letzten medikamentösen Studienbehandlung. Fruchtbare Frauen in diesem Programm sind als geschlechtsreife Frauen definiert, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben; oder spontane Menopause, die nicht 24 Monate gedauert hat (Amenorrhoe nach einer Krebsbehandlung schließt Fruchtbarkeit nicht aus), d. h. Menstruation zu jedem Zeitpunkt in den 24 aufeinanderfolgenden Monaten vor dem Screening);
8. Männliche Probanden müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlung kein Sperma zu spenden;
9. Die Probanden verstehen und kennen den gesamten Studienprozess vollständig, nehmen freiwillig an der Studie teil, unterzeichnen die Einverständniserklärung und die erwartete Compliance ist gut.
10. Während des Studienzeitraums müssen die Patienten bereit sein, die Studienanforderungen für Zystoskopie, Urinzytologie, Urographie, Biopsie (TURBT oder andere Exzision bei allen Ta/T1-Erkrankungen) einzuhalten. Für diese Verfahren scheiden Patienten, die ihre Einwilligung widerrufen, aus der Studie aus.

Ausschlusskriterien:

1. Eine aktuelle oder frühere Vorgeschichte von muskelinvasivem (T2 oder höherem Stadium) oder lokal fortgeschrittenem (T3/T4, beliebiges N) oder metastasiertem Blasenkrebs;
2. Urothelkarzinom des oberen Urogenitaltrakts (Niere, Nierensammelsystem, Harnleiter) oder der Prostataharnröhre (einschließlich Harnröhren-CIS) in den 24 Monaten vor der Einschreibung;
3. Eine Zystoskopie oder bildgebende Untersuchung bestätigte die aktuelle Blasenperforation;
4. Vorherige systemische Behandlung, Strahlentherapie oder Operation wegen Blasenkrebs während des Screenings zusätzlich zu TURBT oder Blasenbiopsie. Intravesikale Perfusion innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studientherapie, mit Ausnahme einer einzelnen Infusion von Zytostatika (z. B. Mitomycin C, Gemcitabin, Pirarubicin und Epirubicin) unmittelbar nach der TURBT-Operation;
5. Frühere Behandlung mit Medikamenten gegen onkolytische Viren oder ähnlichen Medikamenten;
6. Gleichzeitige schwere Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, unkontrollierter Diabetes, schwere Infektionen, aktives Verdauungsgeschwür oder unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer/diastolischer Blutdruck ≥ 150/100 mmHg nach Behandlung mit standardisierten blutdrucksenkenden Mitteln). Drogen oder eine davon); Angina pectoris in den letzten 3 Monaten; Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung (NYHA-Bewertung: Herzfunktion ≥II, siehe Anhang 2); Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %; Bereinigt um das QTc-Intervall (Fridericia-Formel) ≥ 480 ms oder um Risikofaktoren, die an der Spitze einer torsifizierten ventrikulären Tachykardie vorliegen, wie klinisch signifikante Hypokaliämie, wie vom Prüfer festgestellt, familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder familiäre Vorgeschichte von Arrhythmien (z. B Vorerregungskomplex);
7. Patienten, bei denen während des Studienzeitraums (einschließlich des Screening-Zeitraums) ein größerer chirurgischer Eingriff zu erwarten ist;
8. Der Proband hat während des Screenings oder vor der ersten Dosis eine aktive Infektion oder unerklärliches Fieber ≥ 38,5 °C;
9. Person mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion), Syphilis-Antikörper-positiv oder aktiver Hepatitis B: Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb] positiv mit ≥ 1000 Kopien der HBV-DNA [cps ]/ml oder höher als die Obergrenze des normalen Nachweises; Oder der Test ist positiv auf Hepatitis-C-Antikörper und die HCV-RNA liegt über der Obergrenze der normalen Testwerte;
10. Hatte innerhalb eines bestimmten Zeitraums vor der Einschreibung eine der folgenden Behandlungen erhalten: a. Hatte sich innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation (unabhängig davon, ob sie mit dem Tumor zusammenhängt oder nicht) unterzogen, mit Ausnahme einer minimalinvasiven Operation im Rahmen einer Gastroenteroskopie; B. Innerhalb von 4 Wochen Erweiterte Strahlentherapie oder lokale Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen (Ermittler können den geeigneten Aufnahmezeitpunkt basierend auf der Erholung der Toxizität nach der Strahlentherapie bestimmen); C. Teilnahme an anderen therapeutischen/interventionellen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen oder aktuell; D. Sie haben innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (berechnet als kürzere Zeit) eine lokale oder systemische Antitumortherapie (einschließlich chinesischer Antitumormedikamente und chinesischer Arzneimittel für Erwachsene) erhalten;
11. Vorhandensein einer Toxizität aus einer früheren Antitumortherapie, die nicht auf CTCAE 5.0 Level 0 oder 1 oder die in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien angegebenen Werte vor der ersten Verabreichung zurückgekehrt ist (ausgenommen Alopezie, Hautpigmentierung und nicht klinisch signifikante und asymptomatische Laboranomalien);
12. Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis immunmodulatorische Medikamente erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw.;
13. Allergisch gegen Adenovirus oder einen Bestandteil des Testmedikaments;
14. Die Person hat eine bekannte Vorgeschichte von Missbrauch psychotroper Substanzen, Alkoholmissbrauch oder Drogenkonsum;
15. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut, geheiltem Zervixkarzinom in situ und geheiltem Schilddrüsenkarzinom in situ;

16. Zugelassen sind Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die wiederkehren kann, aber Personen mit den folgenden Erkrankungen sind zugelassen:

    1. Patienten mit Typ-1-Diabetes, deren Zustand nach Behandlung mit stabilen Insulindosen stabil ist;
    2. Hypothyreose (bei alleiniger Kontrolle durch Hormonersatztherapie);
    3. kontrollierte und stabile Zöliakie;
    4. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z.B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie);
    5. jede andere Krankheit, die ohne einen äußeren Auslöser nicht erneut auftritt.

17. Patienten müssen 4 Wochen lang vor der ersten Dosierung Kortikosteroide (Prednison ≥ 10 mg/Tag oder eine entsprechende Dosis des gleichen Arzneimittels) oder eine andere Erkrankung anwenden, die eine systemische immunsuppressive Behandlung erfordert. Es können jedoch Teilnehmer eingeschrieben werden, die derzeit oder zuvor die folgenden Steroidtherapien angewendet haben:

    1. Nebennierenersatzsteroid (Prednison ≤ 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis ähnlicher Arzneimittel);
    2. Systemische Absorption sehr geringer Mengen lokalen, okularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalierten kortikoiden festen Alkohols.
18. Schwangere oder stillende Frauen oder männliche und weibliche Probanden, die während des Versuchszeitraums (vom Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosierung) einen Kinderwunsch hatten. Jede während des Tests aufgetretene Schwangerschaft. Die Teilnehmer müssen aus der Studie aussteigen.
19. Personen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis und während des voraussichtlichen Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff erhalten müssen;
20. Der Prüfer geht davon aus, dass die Probanden andere Faktoren haben, die sie für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.