Uno studio clinico volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di VT-101 per il trattamento del cancro della vescica non muscolo-invasivo

Criteri di inclusione:

1. Età 18-75 anni (compresi 18 e 75 anni), maschio o femmina;

2. Pazienti con cancro della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) confermato dai risultati dell'esame istopatologico (stadio patologico: carcinoma papillare di alto grado Ta o qualsiasi livello T1 o presenza confermata da biopsia casuale cistoscopica di carcinoma in situ della vescica (CIS) (con o senza carcinoma papillare carcinoma): secondo i risultati della biopsia effettuata entro 8 settimane prima del primo trattamento secondo lo studio. Se sono necessarie più biopsie vescicali per confermare l'idoneità, l'ultima biopsia deve essere eseguita entro 8 settimane.

   Per i pazienti con malattia ad alto rischio alla seconda TURBT, definita come lesioni Ta/T1 di alto grado, il soggetto deve rimuovere completamente tutti i tumori visibili prima dell'arruolamento ed essere registrato alla cistoscopia basale.

   I risultati dell'esame di patologia cellulare per il carcinoma uroteliale di alto grado devono essere negativi prima dell'arruolamento, esclusi quelli con NMIBC non resecabile ad alto rischio ed estremamente ad alto rischio nella fase di aumento della dose.

   Il CIS non richiede la rimozione completa, ma deve essere completamente rimosso insieme al carcinoma papillare prima dell'arruolamento ed essere registrato alla cistoscopia basale. Non sono richiesti risultati citologici urinari negativi per le cellule maligne.

   Per i pazienti con NMIBC non resecabile ad alto rischio ed estremamente alto inclusi nella fase di aumento della dose, potrebbe non essere necessario che i risultati della citologia urinaria per le cellule maligne siano negativi prima dell'arruolamento.

   Quando lo sperimentatore valuta il soggetto come non idoneo dal punto di vista medico alla TURBT o alla cistectomia radicale o il soggetto rifiuta la TURBT o la cistectomia radicale dopo aver consultato un urologo, anche il soggetto può partecipare a questo studio.

3. NMIBC a rischio moderato, alto e altissimo; Le definizioni specifiche sono le seguenti:

   1. NMIBC a rischio medio:

      ● Non soddisfa le condizioni dei gruppi a basso rischio, ad alto rischio e ad altissimo rischio e non dispone di CIS

   2. NMIBC ad alto rischio:

      • Tumori T1 HG/G3 senza CIS e non idonei per il gruppo a rischio molto elevato
      • I tumori presentano CIS e non soddisfano le condizioni del gruppo a rischio molto elevato
      • Ta LG/G2 o TI G1, senza CIS e tre fattori di rischio clinicamente rilevanti Ta HG/G3 o TI LG, senza CIS e con almeno due cause di rischio clinicamente rilevanti evidenti
      • TI G2, senza CIS e contenente almeno un fattore di rischio clinicamente rilevante c. NMIBC a rischio molto elevato:
      • Ta HG/G3 con CIS e tre fattori di rischio clinicamente rilevanti ●TI G2 con CIS e almeno due fattori di rischio clinicamente rilevanti
      • TIHG/G3, CIS, con almeno un fattore di rischio clinicamente rilevante ●TIHG/G3, CIS, con tre fattori di rischio clinicamente rilevanti
      • CIS nell'uretra prostatica
      • Carcinoma uroteliale con sottotipo di variazione istologica indesiderata
      • Accompagnato da invasione vascolare linfatica

      Nota: i fattori di rischio clinicamente rilevanti includono:

      1. Età≥ 70 anni;
      2. Tumori papillari multipli;
      3. Diametro≥ 3 cm. I sottotipi di variazione istologica avversa includono: carcinoma uroteliale con differenziazione parziale squamosa o adenoidea o trofoblastica, carcinoma uroteliale micropapillare, variante nidificata nidificata (inclusa la variante nidificata grande) e carcinoma uroteliale variante microcistica, plasmacitoide, a cellule giganti, a cellule ad anello sigma, diffuso , carcinoma uroteliale metastatico indiviso, carcinoma linfoepiteliomatoide, carcinoma a piccole cellule, carcinoma uroteliale sarcomatoide, carcinoma uroteliale con variante secretoria intraneurale.
4. Il punteggio dello stato generale dell'American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (Appendice 4) era da 0 a 1;
5. Sopravvivenza attesa≥ 2 anni;

6. I soggetti hanno un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, soddisfacendo i seguenti criteri di test di laboratorio (Nota: se il risultato di un singolo test di laboratorio non soddisfa i criteri, è consentito ripetere lo screening):

   Emocromo completo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L, conta dei globuli bianchi (WBC) ≥3,0×109/L, conta piastrinica (PLT) ≥75×109/L, emoglobina (Hb) ≥90 g/L L (Nota: nessun emocomponente, fattore di crescita cellulare, ecc. può essere utilizzato per il trattamento interventistico nei 14 giorni precedenti il ​​test per garantire che i risultati del test soddisfino i requisiti di cui sopra).

   Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, albumina (ALB) ≥ 30 g/L; Nessuna metastasi epatica, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN; Metastasi epatiche, ALT e AST necessitano di ≤ 5,0 x ULN; Funzione renale: creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 x ULN o tasso di clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (creatinina ≥ 1,5 x ULN, il tasso di clearance della creatinina sarà calcolato secondo la formula di Cockcroft-Gault.); Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. I risultati del test di gravidanza sul sangue eseguito da donne in età fertile entro 7 giorni prima del trattamento sono risultati negativi. Le partecipanti di sesso femminile in età riproduttiva, così come i partecipanti di sesso maschile i cui partner sono donne in età riproduttiva, devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (come sterilizzazione chirurgica, contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, astinenza o contraccezione di barriera combinata con spermicida) per l'intero periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio. Le donne fertili in questo programma sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o menopausa spontanea che non sia durata 24 mesi (l'amenorrea successiva al trattamento antitumorale non esclude la fertilità), ovvero mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti lo screening);
8. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento;
9. I soggetti comprendono e conoscono appieno l'intero processo di studio, partecipano volontariamente allo studio, firmano il consenso informato e la conformità attesa è buona.
10. Durante il periodo dello studio, i pazienti devono essere disposti a soddisfare i requisiti dello studio per cistoscopia, citologia urinaria, urografia, biopsia (TURBT o altra escissione per tutte le malattie Ta/T1). Per queste procedure, i pazienti che ritirano il proprio consenso si ritireranno dallo studio.

Criteri di esclusione:

1. Una storia attuale o passata di cancro della vescica muscolo-invasivo (stadio T2 o superiore) o localmente avanzato (T3/T4, qualsiasi N) o metastatico;
2. Carcinoma uroteliale del tratto urogenitale superiore (rene, sistema collettore renale, uretere) o dell'uretra prostatica (incluso CIS uretrale) nei 24 mesi precedenti l'arruolamento;
3. L'esame cistoscopico o di imaging ha confermato l'attuale perforazione della vescica;
4. Precedente trattamento sistemico, radioterapia o intervento chirurgico per il cancro della vescica durante lo screening, oltre alla TURBT o alla biopsia della vescica. Perfusione intravescicale entro 8 settimane prima dell'inizio della terapia in studio, ad eccezione di una singola infusione di farmaci citotossici (ad es. mitomicina C, gemcitabina, pirarubicina ed epirubicina) immediatamente dopo l'intervento chirurgico TURBT;
5. Pregresso trattamento con farmaci virali oncolitici o farmaci simili;
6. Condizioni mediche gravi concomitanti, incluse ma non limitate a malattie cardiache gravi, malattie cerebrovascolari, diabete non controllato, infezioni gravi, ulcera digestiva attiva o ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica/diastolica ≥ 150/100 mmHg dopo trattamento con farmaci antipertensivi standardizzati) farmaci, o uno di essi); Angina pectoris negli ultimi 3 mesi; Infarto miocardico o insufficienza cardiaca entro 1 anno prima dell'arruolamento (classificazione NYHA: funzione cardiaca ≥ II, vedere Appendice 2); Aritmie gravi che richiedono cure mediche; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50%; Aggiustato per l'intervallo QTc (formula di Fridericia) ≥ 480 ms o fattori di rischio presenti all'estremità della tachicardia ventricolare torsionale, come ipokaliemia clinicamente significativa determinata dallo sperimentatore, storia familiare di sindrome del QT lungo o storia familiare di aritmia (come complesso di preeccitazione);
7. Pazienti che si prevede debbano sottoporsi a un intervento chirurgico importante durante il periodo di studio (incluso il periodo di screening);
8. Il soggetto ha un'infezione attiva o febbre inspiegabile ≥ 38,5 ℃ durante lo screening o prima della prima dose;
9. Soggetto con immunodeficienza congenita o acquisita (come infezione da HIV), positivo per gli anticorpi della sifilide o epatite B attiva: antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e/o anticorpo centrale dell'epatite B [HBcAb] positivo con ≥ 1000 copie di HBV-DNA [cps ]/mL o superiore al limite superiore di rilevamento normale; Oppure risulta positivo agli anticorpi dell'epatite C e l'HCV-RNA è superiore al limite superiore dei valori normali del test;
10. Aver ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro un periodo di tempo specificato prima dell'iscrizione: a. Aveva subito un intervento chirurgico maggiore (correlato o meno al tumore) entro 4 settimane, ad eccezione della chirurgia mini-invasiva sotto gastroenteroscopia; B. Entro 4 settimane Radioterapia estesa o radioterapia locale entro 2 settimane (gli sperimentatori possono determinare il tempo di arruolamento appropriato in base al recupero della tossicità dopo la radioterapia); C. Partecipazione ad altri studi clinici terapeutici/interventistici entro 4 settimane o attualmente; D. Ricevuto qualsiasi terapia antitumorale locale o sistemica (compresi medicinali cinesi antitumorali e farmaci cinesi per adulti) entro 4 settimane o entro 5 emivite del farmaco (calcolato come tempo più breve);
11. Presenza di tossicità derivante da una precedente terapia antitumorale che non è tornata al livello 0 o 1 CTCAE 5.0 o ai livelli specificati nei criteri di inclusione o esclusione prima della somministrazione iniziale (esclusa alopecia, pigmentazione cutanea e anomalie di laboratorio non clinicamente significative e asintomatiche);
12. Farmaci immunomodulatori ricevuti, inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc., entro 2 settimane prima della prima dose;
13. Allergico all'adenovirus o a qualsiasi componente del farmaco in esame;
14. Il soggetto ha una storia nota di abuso di sostanze psicotrope, abuso di alcol o uso di droghe;
15. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle curato, del carcinoma cervicale in situ curato e del carcinoma della tiroide in situ curato;

16. Soggetti con una malattia autoimmune attiva o con una storia di malattia autoimmune che può ripresentarsi, ma sono ammessi soggetti con le seguenti condizioni:

    1. Pazienti con diabete di tipo 1 la cui condizione è stabile dopo il trattamento con dosi stabili di insulina;
    2. ipotiroidismo (se controllato con la sola terapia ormonale sostitutiva);
    3. celiachia controllata e stabile;
    4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia);
    5. qualsiasi altra malattia che non si ripresenterà in assenza di un fattore scatenante esterno.

17. I pazienti devono utilizzare corticosteroidi (prednisone ≥ 10 mg/die o dose equivalente dello stesso farmaco) o qualsiasi altra condizione che richieda un trattamento immunosoppressore sistemico per 4 settimane prima della dose iniziale. Tuttavia, possono essere arruolati i partecipanti che attualmente o hanno utilizzato in precedenza i seguenti regimi di steroidi:

    1. steroidi sostitutivi del surrene (prednisone ≤10 mg/die o dose equivalente di farmaci simili);
    2. Assorbimento sistemico di quantità molto piccole di alcol solido corticoide locale, oculare, intrarticolare, intranasale o inalato.
18. Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti maschili e femminili che pianificavano di avere figli durante il periodo di prova (dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione). Qualsiasi gravidanza avvenuta durante il test I partecipanti devono ritirarsi dallo studio;
19. Persone che necessitano di ricevere vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose e durante il periodo di studio previsto;
20. Lo sperimentatore ritiene che i soggetti presentino altri fattori che li rendono non idonei a partecipare allo studio.