Et klinisk forsøg rettet mod at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​VT-101 til behandling af ikke-muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-75 år (inklusive 18 og 75 år), mand eller kvinde;

2. Patienter med ikke-muskelinvasiv blærecancer (NMIBC) bekræftet af histopatologiske undersøgelsesresultater (patologisk stadium: højgradigt Ta eller et hvilket som helst T1-niveau papillært karcinom eller cystoskopisk tilfældig biopsi bekræftet tilstedeværelse af blære in situ karcinom (CIS) (med eller uden papillært karcinom) karcinom): ifølge resultaterne af biopsien taget inden for 8 uger før den første behandling ifølge undersøgelsen. Hvis flere blærebiopsier er nødvendige for at bekræfte berettigelsen, skal den sidste biopsi tages inden for 8 uger.

   For patienter med højrisikosygdom ved den anden TURBT, defineret som højgradige Ta/T1-læsioner, skal forsøgspersonen fuldstændigt fjerne alle synlige tumorer før indskrivning og registreres ved baseline-cystoskopi.

   Resultaterne af den cellulære patologiundersøgelse for højgradigt urotelialt karcinom skal være negative før indskrivning, med undtagelse af dem med uoperabel højrisiko og ekstrem højrisiko NMIBC i dosis-eskaleringsstadiet.

   CIS kræver ikke fuldstændig fjernelse, men skal fjernes fuldstændigt sammen med papillært karcinom før indskrivning og registreres ved baseline cystoskopi. Der stilles ikke krav om negative urincytologiske resultater for maligne celler.

   For dem med ikke-operable høj-risiko og ekstrem høj-risiko NMIBC inkluderet i dosis-eskaleringsstadiet, er urincytologiske resultater for maligne celler muligvis ikke nødvendige for at være negative før tilmelding.

   Når investigator vurderer forsøgspersonen som medicinsk uegnet til TURBT eller radikal cystektomi, eller forsøgspersonen nægter TURBT eller radikal cystektomi efter at have konsulteret en urolog, kan forsøgspersonen også deltage i denne undersøgelse.

3. Moderat, høj risiko og meget høj risiko NMIBC; Specifikke definitioner er som følger:

   1. Medium-risiko NMIBC:

      ● Opfylder ikke betingelserne for lavrisiko-, højrisiko- og meget højrisikogrupper og har ikke CIS

   2. Højrisiko NMIBC:

      • T1 HG/G3-tumorer uden CIS og ikke kvalificerede til gruppen med meget høj risiko
      • Tumorer præsenterer CIS og opfylder ikke betingelserne for den meget højrisikogruppe
      • Ta LG/G2 eller TI G1, ingen CIS og tre klinisk relevante risikofaktorer Ta HG/G3 eller TI LG, uden CIS og med mindst to klinisk relevante risikoårsager almindelige
      • TI G2, uden CIS og indeholdende mindst én klinisk relevant risikofaktor c. meget høj risiko NMIBC:
      • Ta HG/G3 med CIS og tre klinisk relevante risikofaktorer ●TI G2 med CIS og mindst to klinisk relevante risikofaktorer
      • TIHG/G3, CIS, med mindst én klinisk relevant risikofaktor ●TIHG/G3, CIS, med tre klinisk relevante risikofaktorer
      • CIS i prostata urinrøret
      • Urothelial carcinom med uønsket histologisk variationsundertype
      • Ledsaget af vaskulær lymfatisk invasion

      Bemærk: Klinisk relevante risikofaktorer omfatter:

      1. Alder ≥ 70 år gammel;
      2. Multiple papillære tumorer;
      3. Diameter ≥ 3 cm. Undertyper af ugunstig histologisk variation omfatter: urothelial carcinom med partiel plade- eller adenoid- eller trofoblastisk differentiering, mikropapillært urothelial carcinom, Nested Nested Nested Variant (inklusive Large Nested Variant) og mikrocystisk variant urothelial carcinom, plasmacytoid, kæmpecelle, diffuse celle, sigma-ring , udelt metastatisk urothelial carcinom, lymfoepitheliomatoid carcinom, småcellet carcinom, sarcomatoid urothelial carcinom, introneural sekretorisk variant urothelial carcinom.
4. Den generelle statusscore for American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (bilag 4) var 0 til 1;
5. Forventet overlevelse≥ 2 år;

6. Forsøgspersonerne har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, der opfylder følgende laboratorietestkriterier (Bemærk: Hvis et individuelt laboratorietestresultat ikke opfylder kriterierne, er en gentagen screening tilladt):

   Komplet blodtælling: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L, antal hvide blodlegemer (WBC) ≥3,0×109/L, blodpladetal (PLT) ≥75×109/L, hæmoglobin (Hb) ≥90g/ L (Bemærk: Ingen blodkomponenter, cellevækstfaktorer osv. må anvendes til interventionsbehandling inden for 14 dage før testen for at sikre, at testresultaterne opfylder ovenstående krav).

   Leverfunktion: Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, albumin (ALB) ≥30 g/L; Ingen levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; Levermetastaser, ALAT og ASAT behøver ≤5,0 x ULN; Nyrefunktion: Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance rate ≥ 50 ml/min (kreatinin≥ 1,5 x ULN, kreatininclearance rate vil blive beregnet i henhold til Cockcroft-Gaults formel.); Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. Resultaterne af graviditetstest udført af kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage før behandlingen var negative. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, såvel som mandlige deltagere, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge mindst én medicinsk godkendt præventionsmetode (såsom kirurgisk sterilisation, orale præventionsmidler, intrauterine anordninger, abstinens eller barriereprævention kombineret med spermicid) i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste lægemiddelbehandling. Fertile kvinder i dette program er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller spontan overgangsalder, der ikke har varet 24 måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet), dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de 24 på hinanden følgende måneder forud for screening);
8. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere sæd under behandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste behandling;
9. Forsøgspersonerne forstår og kender til fulde hele undersøgelsesprocessen, deltager frivilligt i undersøgelsen, underskriver det informerede samtykke, og den forventede overholdelse er god.
10. I undersøgelsesperioden skal patienter være villige til at overholde undersøgelseskravene til cystoskopi, urincytologi, urografi, biopsi (TURBT eller anden excision for alle Ta/T1-sygdomme). For disse procedurer vil patienter, der trækker deres samtykke tilbage, trække sig fra forsøget.

Ekskluderingskriterier:

1. En nuværende eller tidligere historie med muskelinvasiv (T2 eller højere stadium) eller lokalt fremskreden (T3/T4, enhver N) eller metastatisk blærekræft;
2. Urothelialt karcinom i den øvre urogenitale kanal (nyre, nyreopsamlingssystem, urinleder) eller prostataurethra (inklusive urethral CIS) i de 24 måneder forud for tilmelding;
3. Cystoskopi eller billeddiagnostisk undersøgelse bekræftede den aktuelle blæreperforation;
4. Forudgående systemisk behandling, strålebehandling eller kirurgi for blærekræft under screening, foruden TURBT eller blærebiopsi. Intravesikal perfusion inden for 8 uger før påbegyndelse af studieterapi, med undtagelse af en enkelt infusion af cytotoksiske lægemidler (f. mitomycin C, gemcitabin, pirarubicin og epirubicin) umiddelbart efter TURBT-kirurgi;
5. Tidligere behandling med onkolytiske viruslægemidler eller lignende lægemidler;
6. Samtidige alvorlige medicinske tilstande, herunder, men ikke begrænset til, alvorlig hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom, ukontrolleret diabetes, alvorlig infektion, aktivt fordøjelsessår eller ukontrolleret højt blodtryk (defineret som systolisk/diastolisk blodtryk ≥150/100 mmHg efter behandling med standardiseret antihypertensiva stoffer eller en af ​​dem); Angina pectoris i de sidste 3 måneder; Myokardieinfarkt eller hjerteinsufficiens inden for 1 år før indskrivning (NYHA-vurdering: Hjertefunktion ≥II, se bilag 2); Alvorlige arytmier, der kræver medicinsk behandling; Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50%; Justeret for QTc-interval (Fridericia-formel) ≥ 480 ms, eller risikofaktorer til stede ved spidsen af ​​torsificeret ventrikulær takykardi, såsom klinisk signifikant hypokaliæmi som bestemt af investigator, familiehistorie med lang QT-syndrom eller familiehistorie med arytmi (f.eks. præexcitationskompleks);
7. Patienter, der forventes at få foretaget en større operation i løbet af undersøgelsesperioden (inklusive screeningsperioden);
8. Individet har en aktiv infektion eller uforklarlig feber ≥ 38,5 ℃ under screening eller før den første dosis;
9. Person med medfødt eller erhvervet immundefekt (såsom HIV-infektion), syfilisantistof positiv eller aktiv hepatitis B: Hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og/eller hepatitis B kerneantistof [HBcAb] positiv med ≥ 1000 kopier af HBV-DNA [cps ]/mL eller højere end den øvre grænse for normal detektion; Eller test positivt for hepatitis C-antistoffer, og HCV-RNA er højere end den øvre grænse for normale testværdier;
10. Havde modtaget en af ​​følgende behandlinger inden for en specificeret tidsramme før tilmelding: a. Havde gennemgået en større operation (uanset om den var relateret til tumoren) inden for 4 uger, bortset fra minimalt invasiv kirurgi under gastroenteroskopi; b. Inden for 4 uger Forlænget strålebehandling eller lokal strålebehandling inden for 2 uger (forskere kan bestemme den passende tilmeldingstid baseret på genopretning af toksicitet efter strålebehandling); c. Deltagelse i andre terapeutiske/interventionelle kliniske forsøg inden for 4 uger eller i øjeblikket; d. Modtog enhver lokal eller systemisk anti-tumorbehandling (inklusive anti-tumor kinesisk medicin og kinesisk voksenmedicin) inden for 4 uger eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (beregnet som en kortere tid);
11. Tilstedeværelse af toksicitet fra tidligere antitumorbehandling, som ikke er vendt tilbage til CTCAE 5.0 niveau 0 eller 1 eller niveauer specificeret i inklusions- eller eksklusionskriterierne før indledende administration (eksklusive alopeci, hudpigmentering og ikke-klinisk signifikante og asymptomatiske laboratorieabnormiteter);
12. Modtog immunmodulerende lægemidler, herunder, men ikke begrænset til, thymosin, interleukin-2, interferon osv. inden for 2 uger før den første dosis;
13. Allergisk over for adenovirus eller enhver komponent af testlægemidlet;
14. Personen har en kendt historie med psykotropisk stofmisbrug, alkoholmisbrug eller stofbrug;
15. Anamnese med andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen helbredt basalcellecarcinom i huden, helbredt cervikal carcinom in situ og helbredt thyroideacarcinom in situ;

16. Personer med en aktiv autoimmun sygdom eller en historie med en autoimmun sygdom, der kan opstå igen, men forsøgspersoner med følgende tilstande er indlagt:

    1. Patienter med type 1-diabetes, hvis tilstand er stabil efter behandling med stabile doser af insulin;
    2. hypothyroidisme (hvis kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi alene);
    3. kontrolleret og stabil cøliaki;
    4. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f. vitiligo, psoriasis, alopeci);
    5. enhver anden sygdom, der ikke vil gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

17. Patienter skal bruge kortikosteroider (prednison ≥ 10 mg/dag eller tilsvarende dosis af det samme lægemiddel) eller enhver anden tilstand, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling i 4 uger før indledende dosering. Dog kan deltagere, der i øjeblikket eller tidligere har brugt følgende steroidkure, blive tilmeldt:

    1. binyrerstatningssteroid (prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende dosis af lignende lægemidler);
    2. Systemisk absorption af meget små mængder lokal, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret kortikoid fast alkohol.
18. Gravide eller ammende kvinder, eller mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der planlagde at få børn i forsøgsperioden (fra screeningsbesøg til 6 måneder efter sidste dosering). Enhver graviditet, der opstod under testen. Deltagerne skal trække sig fra undersøgelsen;
19. Personer, der skal modtage levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis og i den forventede undersøgelsesperiode;
20. Investigator vurderer, at forsøgspersonerne har andre faktorer, der gør dem uegnede til at deltage i undersøgelsen.