Um ensaio clínico que visa avaliar a eficácia e segurança do VT-101 para o tratamento do câncer de bexiga invasivo não muscular

Critérios de inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo 18 e 75 anos), masculino ou feminino;

2. Pacientes com câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC) confirmado por resultados de exame histopatológico (estágio patológico: Ta de alto grau ou qualquer carcinoma papilar de nível T1 ou biópsia aleatória cistoscópica confirmou a presença de carcinoma in situ de bexiga (CIS) (com ou sem papilar carcinoma): de acordo com os resultados da biópsia realizada 8 semanas antes do primeiro tratamento de acordo com o estudo. Se forem necessárias múltiplas biópsias da bexiga para confirmar a elegibilidade, a última biópsia deve ser realizada dentro de 8 semanas.

   Para pacientes com doença de alto risco no segundo TURBT, definidos como lesões Ta/T1 de alto grau, o sujeito deve remover completamente todos os tumores visíveis antes da inscrição e ser registrado na cistoscopia inicial.

   Os resultados do exame de patologia celular para carcinoma urotelial de alto grau devem ser negativos antes da inscrição, excluindo aqueles com NMIBC irressecável de alto risco e extremamente alto risco no estágio de aumento de dose.

   O CIS não requer remoção completa, mas deve ser completamente removido junto com o carcinoma papilífero antes da inscrição e ser registrado na cistoscopia inicial. Nenhuma exigência é feita para resultados negativos de citologia urinária para células malignas.

   Para aqueles com NMIBC irressecável de alto risco e extremamente alto risco incluído na fase de escalonamento de dose, os resultados da citologia urinária para células malignas podem não precisar ser negativos antes da inscrição.

   Quando o investigador avalia o sujeito como clinicamente inapto para TURBT ou cistectomia radical ou o sujeito recusa TURBT ou cistectomia radical após consultar um urologista, o sujeito também pode participar deste estudo.

3. NMIBC de risco moderado, alto e muito alto; As definições específicas são as seguintes:

   1. NMIBC de médio risco:

      ● Não atende às condições de grupos de baixo risco, alto risco e muito alto risco e não possui CIS

   2. NMIBC de alto risco:

      • Tumores T1 HG/G3 sem CIS e não elegíveis para o grupo de risco muito alto
      • Tumores apresentam CIS e não atendem às condições do grupo de risco muito alto
      • Ta LG/G2 ou TI G1, sem CIS e três fatores de risco clinicamente relevantes Ta HG/G3 ou TI LG, sem CIS e com pelo menos duas causas de risco clinicamente relevantes claras
      • TI G2, sem CIS e contendo pelo menos um fator de risco clinicamente relevante c.NMIBC de risco muito alto:
      • Ta HG/G3 com CIS e três fatores de risco clinicamente relevantes ●TI G2 com CIS e pelo menos dois fatores de risco clinicamente relevantes
      • TIHG/G3, CIS, com pelo menos um fator de risco clinicamente relevante ●TIHG/G3, CIS, com três fatores de risco clinicamente relevantes
      • CIS na uretra prostática
      • Carcinoma urotelial com subtipo de variação histológica indesejável
      • Acompanhada de invasão linfática vascular

      Nota: Fatores de risco clinicamente relevantes incluem:

      1. Idade≥ 70 anos;
      2. Tumores papilares múltiplos;
      3. Diâmetro≥ 3cm. Os subtipos de variação histológica adversa incluem: carcinoma urotelial com diferenciação parcial escamosa ou adenóide ou trofoblástica, carcinoma urotelial micropapilar, variante aninhada aninhada aninhada (incluindo variante aninhada grande) e variante microcística carcinoma urotelial, plasmocitoide, célula gigante, célula em anel sigma, difusa , Carcinoma urotelial metastático indiviso, carcinoma linfoepiteliomatóide, carcinoma de pequenas células, carcinoma urotelial sarcomatóide, carcinoma urotelial variante secretor introneural.
4. A pontuação geral do American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (Apêndice 4) foi de 0 a 1;
5. Sobrevida esperada ≥ 2 anos;

6. Os indivíduos têm função adequada de órgãos e medula óssea, atendendo aos seguintes critérios de testes laboratoriais (Nota: Se o resultado de um teste laboratorial individual não atender aos critérios, uma repetição da triagem é permitida):

   Hemograma completo: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L, contagem de leucócitos (WBC) ≥3,0×109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥75×109/L, hemoglobina (Hb) ≥90g/ L (Nota: Nenhum componente sanguíneo, fator de crescimento celular, etc. pode ser usado para tratamento intervencionista dentro de 14 dias antes do teste para garantir que os resultados do teste atendam aos requisitos acima).

   Função hepática: Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 x LSN, albumina (ALB) ≥30 g/L; Sem metástase hepática, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN; Metástase hepática, ALT e AST precisam de ≤5,0 x LSN; Função renal: Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 x LSN, ou taxa de depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (creatinina≥ 1,5 x LSN, a taxa de depuração de creatinina será calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.); Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​x LSN ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x LSN;

7. Os resultados do teste sanguíneo de gravidez realizado por mulheres em idade fértil nos 7 dias anteriores ao tratamento foram negativos. Participantes do sexo feminino em idade reprodutiva, bem como participantes do sexo masculino cujos parceiros sejam mulheres em idade reprodutiva, devem concordar em usar pelo menos um método contraceptivo clinicamente aprovado (como esterilização cirúrgica, contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos, abstinência ou contracepção de barreira combinada com espermicida) durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento medicamentoso do estudo. As mulheres férteis neste programa são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou menopausa espontânea que não tenha durado 24 meses (a amenorreia após o tratamento do cancro não exclui a fertilidade), ou seja, a menstruação em qualquer altura nos 24 meses consecutivos anteriores ao rastreio);
8. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o último tratamento;
9. Os sujeitos compreendem e conhecem perfeitamente todo o processo do estudo, participam voluntariamente do estudo, assinam o consentimento informado e o cumprimento esperado é bom.
10. Durante o período do estudo, os pacientes devem estar dispostos a cumprir os requisitos do estudo para cistoscopia, citologia de urina, urografia, biópsia (TURBT ou outra excisão para todas as doenças Ta/T1). Para esses procedimentos, os pacientes que retirarem seu consentimento serão retirados do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Uma história atual ou passada de câncer de bexiga muscular invasivo (estágio T2 ou superior) ou localmente avançado (T3/T4, qualquer N) ou metastático;
2. Carcinoma urotelial do trato urogenital superior (rim, sistema coletor renal, ureter) ou uretra prostática (incluindo CIS uretral) nos 24 meses anteriores à inscrição;
3. A cistoscopia ou exame de imagem confirmou a perfuração vesical atual;
4. Tratamento sistêmico prévio, radioterapia ou cirurgia para câncer de bexiga durante o rastreamento, além de RTU ou biópsia de bexiga. Perfusão intravesical dentro de 8 semanas antes do início da terapia do estudo, com exceção de uma única infusão de medicamentos citotóxicos (por exemplo, mitomicina C, gencitabina, pirarubicina e epirrubicina) imediatamente após a cirurgia de RTU;
5. Tratamento anterior com medicamentos contra vírus oncolíticos ou medicamentos similares;
6. Condições médicas graves concomitantes, incluindo, entre outras, doença cardíaca grave, doença cerebrovascular, diabetes não controlada, infecção grave, úlcera digestiva ativa ou hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica/diastólica ≥150/100 mmHg após tratamento com anti-hipertensivos padronizados drogas, ou uma delas); Angina de peito nos últimos 3 meses; Infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca dentro de 1 ano antes da inscrição (classificação da NYHA: Função cardíaca ≥II, consulte o Apêndice 2); Arritmias graves que requerem tratamento médico; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%; Ajustado para intervalo QTc (fórmula de Fridericia) ≥ 480 ms ou fatores de risco presentes na ponta da taquicardia ventricular torcida, como hipocalemia clinicamente significativa, conforme determinado pelo investigador, história familiar de síndrome do QT longo ou história familiar de arritmia (como complexo de pré-excitação);
7. Pacientes que deverão passar por uma cirurgia de grande porte durante o período do estudo (incluindo o período de triagem);
8. O sujeito tem uma infecção ativa ou febre inexplicável ≥ 38,5 ℃ durante a triagem ou antes da primeira dose;
9. Indivíduo com deficiência imunológica congênita ou adquirida (como infecção por HIV), anticorpo de sífilis positivo ou hepatite B ativa: Antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] e/ou anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo com ≥ 1000 cópias de HBV-DNA [cps ]/mL ou superior ao limite superior de detecção normal; Ou o teste é positivo para anticorpos da hepatite C e o RNA do HCV é superior ao limite superior dos valores normais do teste;
10. Ter recebido qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de um período de tempo especificado antes da inscrição: a. Ter sido submetido a cirurgia de grande porte (relacionada ou não ao tumor) dentro de 4 semanas, exceto cirurgia minimamente invasiva sob gastroenteroscopia; b. Dentro de 4 semanas Radioterapia estendida ou radioterapia local dentro de 2 semanas (os investigadores podem determinar o tempo de inscrição apropriado com base na recuperação da toxicidade após a radioterapia); c. Participar de outros ensaios clínicos terapêuticos/intervencionistas dentro de 4 semanas ou atualmente; d. Recebeu qualquer terapia antitumoral local ou sistêmica (incluindo medicamentos chineses antitumorais e medicamentos chineses para adultos) dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (calculado como um tempo mais curto);
11. Presença de toxicidade de terapia antitumoral anterior que não retornou ao nível 0 ou 1 do CTCAE 5.0 ou níveis especificados nos critérios de inclusão ou exclusão antes da administração inicial (excluindo alopecia, pigmentação da pele e anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas e assintomáticas);
12. Recebeu medicamentos imunomoduladores, incluindo, mas não se limitando a, timosina, interleucina-2, interferon, etc., 2 semanas antes da primeira dose;
13. Alérgico ao adenovírus ou a qualquer componente do medicamento em teste;
14. O sujeito tem histórico conhecido de abuso de substâncias psicotrópicas, abuso de álcool ou uso de drogas;
15. História de outras doenças malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele curado, carcinoma cervical curado in situ e carcinoma de tireoide curado in situ;

16. Indivíduos com doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune que pode recorrer, mas são admitidos indivíduos com as seguintes condições:

    1. Pacientes com diabetes tipo 1 cuja condição é estável após tratamento com doses estáveis ​​de insulina;
    2. hipotireoidismo (se controlado apenas com terapia de reposição hormonal);
    3. doença celíaca controlada e estável;
    4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (ex. vitiligo, psoríase, alopecia);
    5. qualquer outra doença que não se repita na ausência de um gatilho externo.

17. Os pacientes precisam usar corticosteroides (prednisona ≥ 10 mg/dia ou dose equivalente do mesmo medicamento) ou qualquer outra condição que requeira tratamento imunossupressor sistêmico por 4 semanas antes da dosagem inicial. No entanto, os participantes que usam atualmente ou já usaram os seguintes regimes de esteróides podem ser inscritos:

    1. esteroide substituto adrenal (prednisona ≤10 mg/dia ou dose equivalente de medicamentos similares);
    2. Absorção sistêmica de quantidades muito pequenas de álcool sólido corticóide local, ocular, intra-articular, intranasal ou inalado.
18. Mulheres grávidas ou lactantes, ou indivíduos do sexo masculino e feminino que planejaram ter filhos durante o período experimental (desde a consulta de triagem até 6 meses após a última dosagem). Qualquer gravidez que tenha ocorrido durante o teste Os participantes deverão retirar-se do estudo;
19. Pessoas que precisam receber a vacina viva 30 dias antes da primeira dose e durante o período previsto do estudo;
20. O investigador considera que os sujeitos apresentam outros fatores que os tornam inaptos para participar do estudo.