Клиническое исследование, направленное на оценку эффективности и безопасности VT-101 для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (в том числе 18 и 75 лет), мужчина или женщина;

2. Пациенты с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП), подтвержденным результатами гистопатологического исследования (стадия патологии: папиллярная карцинома высокой степени Та или любой уровень Т1 или цистоскопическая случайная биопсия подтвердила наличие рака мочевого пузыря in situ (CIS) (с папиллярным раком или без него) карцинома): по результатам биопсии, взятой в течение 8 недель до первого лечения по данным исследования. Если для подтверждения соответствия критериям необходимы множественные биопсии мочевого пузыря, последняя биопсия должна быть взята в течение 8 недель.

   У пациентов с заболеванием высокого риска при второй ТУРБТ, определяемым как поражение Ta/T1 высокой степени тяжести, субъект должен полностью удалить все видимые опухоли перед включением в исследование и быть зарегистрирован при базовой цистоскопии.

   Результаты исследования клеточной патологии на предмет уротелиальной карциномы высокой степени злокачественности должны быть отрицательными до включения в исследование, за исключением пациентов с неоперабельным НМИРМЖ высокого и чрезвычайно высокого риска на этапе повышения дозы.

   CIS не требует полного удаления, но должен быть полностью удален вместе с папиллярной карциномой перед включением в исследование и зарегистрирован при базовой цистоскопии. Никаких требований к отрицательным результатам цитологии мочи на наличие злокачественных клеток не предъявляется.

   Для пациентов с неоперабельным НМРМЖ высокого и чрезвычайно высокого риска, включенным в этап повышения дозы, результаты цитологии мочи на наличие злокачественных клеток могут не быть отрицательными перед включением в исследование.

   Если исследователь оценивает субъекта как непригодного с медицинской точки зрения для ТУРБТ или радикальной цистэктомии или субъект отказывается от ТУРБТ или радикальной цистэктомии после консультации с урологом, субъект также может участвовать в этом исследовании.

3. НМИРМС умеренного, высокого и очень высокого риска; Конкретные определения заключаются в следующем:

   1. НМИДЦ среднего риска:

      ● Не соответствует условиям групп низкого, высокого и очень высокого риска, не имеет СНГ.

   2. НМИБК высокого риска:

      • Опухоли T1 HG/G3 без CIS и не относящиеся к группе очень высокого риска
      • Опухоли представляют собой CIS и не соответствуют условиям группы очень высокого риска.
      • Ta LG/G2 или TI G1, без CIS и трех клинически значимых факторов риска Ta HG/G3 или TI LG, без CIS и как минимум с двумя клинически значимыми причинами риска, очевидными
      • TI G2, без CIS и содержащий по крайней мере один клинически значимый фактор риска НМИРМЖ очень высокого риска:
      • Ta HG/G3 с CIS и тремя клинически значимыми факторами риска ●TI G2 с CIS и как минимум двумя клинически значимыми факторами риска
      • TIHG/G3, CIS, по крайней мере с одним клинически значимым фактором риска. ●TIHG/G3, CIS, с тремя клинически значимыми факторами риска.
      • СНГ в простатической уретре
      • Уротелиальная карцинома с подтипом нежелательной гистологической вариации
      • Сопровождается сосудистой лимфатической инвазией.

      Примечание. Клинически значимые факторы риска включают:

      1. Возраст≥70 лет;
      2. Множественные папиллярные опухоли;
      3. Диаметр≥ 3 см. Подтипы неблагоприятных гистологических вариаций включают: уротелиальную карциному с частичной плоскоклеточной или аденоидной или трофобластической дифференцировкой, микропапиллярную уротелиальную карциному, гнездовой гнездовой вариант (включая крупногнездный вариант) и микрокистозный вариант уротелиального рака, плазмоцитоидный, гигантоклеточный, сигма-кольцевой, диффузный. , неразделенная метастатическая уротелиальная карцинома, лимфоэпителиоматоидная карцинома, мелкоклеточная карцинома, саркоматоидная уротелиальная карцинома, интроневральный секреторный вариант уротелиальной карциномы.
4. Общий балл статуса Американского восточного онкологического консорциума (ECOG) (Приложение 4) составил от 0 до 1;
5. Ожидаемая выживаемость ≥ 2 лет;

6. Субъекты имеют адекватную функцию органов и костного мозга, соответствующую следующим критериям лабораторных исследований (Примечание: если результат отдельного лабораторного исследования не соответствует критериям, допускается повторный скрининг):

   Общий анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л, количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≥3,0×109/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥75×109/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л. L (Примечание. Никакие компоненты крови, факторы роста клеток и т. д. нельзя использовать для интервенционного лечения в течение 14 дней до исследования, чтобы гарантировать соответствие результатов теста вышеуказанным требованиям).

   Функция печени: общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, альбумин (ALB) ≥30 г/л; Метастазов в печень нет, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН; Метастазы в печень, АЛТ и АСТ требуют ≤5,0 x ВГН; Функция почек: креатинин сыворотки (Scr) ≤ 1,5 x ВГН или скорость клиренса креатинина ≥ 50 мл/мин (креатинин ≥ 1,5 x ВГН, скорость клиренса креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта); Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​x ВГН или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН;

7. Результаты анализа крови на беременность, проведенного женщинами детородного возраста в течение 7 дней до лечения, были отрицательными. Участницы-женщины репродуктивного возраста, а также участники-мужчины, чьими партнерами являются женщины репродуктивного возраста, должны согласиться использовать хотя бы один одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, хирургическую стерилизацию, оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, воздержание или барьерную контрацепцию в сочетании со спермицидами). в течение всего периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего лечения исследуемым препаратом. Фертильные женщины в этой программе определяются как половозрелые женщины, не перенесшие гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию; или спонтанная менопауза, которая не длилась 24 месяца (аменорея после лечения рака не исключает фертильность), то есть менструация в любое время в течение 24 месяцев подряд до скрининга);
8. Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего лечения;
9. Субъекты полностью понимают и знают весь процесс исследования, добровольно участвуют в исследовании, подписывают информированное согласие и ожидаемое соответствие является хорошим.
10. В течение периода исследования пациенты должны быть готовы соблюдать требования исследования по цистоскопии, цитологии мочи, урографии, биопсии (ТУРБТ или другое иссечение при всех заболеваниях Та/Т1). В отношении этих процедур пациенты, отозвавшие свое согласие, отказываются от участия в исследовании.

Критерии исключения:

1. Текущий или прошлый анамнез мышечно-инвазивного (Т2 или более высокая стадия) или местно-распространенного (Т3/Т4, любой N) или метастатического рака мочевого пузыря;
2. Уротелиальная карцинома верхних отделов урогенитального тракта (почки, почечной собирательной системы, мочеточника) или предстательной железы уретры (включая уретральную CIS) за 24 месяца до включения в исследование;
3. Цистоскопия или визуализационное исследование подтвердили имеющуюся перфорацию мочевого пузыря;
4. Предварительное системное лечение, лучевая терапия или хирургическое вмешательство по поводу рака мочевого пузыря во время скрининга в дополнение к ТУРБТ или биопсии мочевого пузыря. Внутрипузырная перфузия в течение 8 недель до начала исследуемой терапии, за исключением однократной инфузии цитотоксических препаратов (например, митомицин С, гемцитабин, пирарубицин и эпирубицин) сразу после операции ТУР;
5. Прошлое лечение онколитическими вирусными препаратами или аналогичными препаратами;
6. Сопутствующие тяжелые заболевания, включая, помимо прочего, тяжелые заболевания сердца, цереброваскулярные заболевания, неконтролируемый диабет, тяжелую инфекцию, активную язву пищеварительной системы или неконтролируемое высокое кровяное давление (определяемое как систолическое/диастолическое артериальное давление ≥150/100 мм рт. ст. после лечения стандартизированными антигипертензивными средствами). наркотики или один из них); Стенокардия в течение последних 3 месяцев; Инфаркт миокарда или сердечная недостаточность в течение 1 года до включения в исследование (рейтинг NYHA: функция сердца ≥II, см. Приложение 2); Тяжелые аритмии, требующие медикаментозного лечения; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50%; С поправкой на интервал QTc (формула Фридериции) ≥ 480 мс или факторы риска, присутствующие в конце торсифицированной желудочковой тахикардии, такие как клинически значимая гипокалиемия, определенная исследователем, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или семейный анамнез аритмии (например, комплекс предвозбуждения);
7. Пациенты, которым ожидается серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования (включая период скрининга);
8. У субъекта имеется активная инфекция или необъяснимая лихорадка ≥ 38,5 ℃ во время скрининга или до приема первой дозы;
9. Субъект с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекцией), положительными антителами к сифилису или активным гепатитом B: положительный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и/или ядро ​​антитела гепатита B [HBcAb] с ≥ 1000 копиями ДНК HBV [cps] ]/мл или выше верхнего предела нормального обнаружения; Или результат теста на антитела к гепатиту С положительный, а уровень РНК ВГС превышает верхний предел нормальных значений теста;
10. До регистрации в течение определенного периода времени прошли любое из следующих методов лечения: a. Перенес обширное хирургическое вмешательство (независимо от того, связано ли оно с опухолью или нет) в течение 4 недель, за исключением минимально инвазивной операции под гастроэнтероскопией; б. В течение 4 недель Расширенная лучевая терапия или местная лучевая терапия в течение 2 недель (исследователи могут определить подходящее время регистрации на основе восстановления токсичности после лучевой терапии); в. Участие в других терапевтических/интервенционных клинических исследованиях в течение 4 недель или в настоящее время; д. Получали любую местную или системную противоопухолевую терапию (включая противоопухолевые китайские препараты и китайские препараты для взрослых) в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения препарата (рассчитываются как более короткие сроки);
11. Наличие токсичности от предшествующей противоопухолевой терапии, которая не вернулась к уровню 0 или 1 CTCAE 5.0 или уровням, указанным в критериях включения или исключения до первоначального введения (исключая алопецию, пигментацию кожи и доклинически значимые и бессимптомные лабораторные отклонения);
12. Получали иммуномодулирующие препараты, включая, помимо прочего, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и др., в течение 2 недель до приема первой дозы;
13. Аллергия на аденовирус или любой компонент тестируемого препарата;
14. Субъект имеет известную историю злоупотребления психотропными веществами, алкоголем или употреблением наркотиков;
15. Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет, за исключением излеченной базальноклеточной карциномы кожи, излеченной карциномы шейки матки in situ и излеченной карциномы щитовидной железы in situ;

16. Допускаются субъекты с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, но субъекты со следующими состояниями:

    1. Больные сахарным диабетом 1 типа, состояние которых стабильно после лечения стабильными дозами инсулина;
    2. гипотиреоз (если его контролировать только с помощью заместительной гормональной терапии);
    3. контролируемая и стабильная целиакия;
    4. Кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция);
    5. любое другое заболевание, которое не будет повторяться при отсутствии внешнего триггера.

17. Пациентам необходимо применять кортикостероиды (преднизолон ≥ 10 мг/день или эквивалентную дозу того же препарата) или любое другое состояние, требующее системного лечения иммунодепрессантами, в течение 4 недель до первоначального приема. Однако могут быть включены участники, которые в настоящее время или ранее использовали следующие схемы стероидов:

    1. стероиды-заменители надпочечников (преднизон ≤10 мг/день или эквивалентная доза аналогичных препаратов);
    2. Системная абсорбция очень небольших количеств местного, глазного, внутрисуставного, интраназального или ингаляционного кортикостероидного твердого спирта.
18. Беременные или кормящие женщины, а также субъекты мужского и женского пола, которые планировали иметь детей в течение испытательного периода (от скринингового визита до 6 месяцев после последней дозы). Любая беременность, наступившая во время исследования. Участникам необходимо выйти из исследования;
19. Лица, которым необходимо получить живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы и в течение ожидаемого периода исследования;
20. Исследователь считает, что у испытуемых есть и другие факторы, делающие их непригодными для участия в исследовании.