Kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida VT-101:n tehoa ja turvallisuutta ei-lihasinvasiivisen virtsarakon syövän hoidossa

Sisällön kriteerit:

1. Ikä 18-75 vuotta vanha (mukaan lukien 18 ja 75 vuotta vanha), mies tai nainen;

2. Potilaat, joilla on ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC), joka on vahvistettu histopatologisilla tutkimustuloksilla (patologinen vaihe: korkea-asteinen Ta tai mikä tahansa T1-tason papillaarinen syöpä tai kystoskooppinen satunnainen biopsia vahvisti virtsarakon in situ karsinooman (CIS) esiintymisen (papillaarisen kanssa tai ilman sitä) syöpä): 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuksen mukaista hoitoa otetun biopsian tulosten mukaan. Jos kelpoisuuden vahvistamiseksi tarvitaan useita virtsarakon biopsioita, viimeinen biopsia on otettava 8 viikon kuluessa.

   Potilaille, joilla on korkean riskin sairaus toisessa TURBT:ssa, joka määritellään korkea-asteisiksi Ta/T1-leesioksi, potilaan on poistettava kaikki näkyvät kasvaimet kokonaan ennen ilmoittautumista ja rekisteröitävä lähtötilanteen kystoskopiassa.

   Korkea-asteisen uroteelisyövän solupatologisen tutkimuksen tulosten on oltava negatiivisia ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joilla on ei-leikkauskykyinen korkean riskin ja erittäin korkean riskin NMIBC annoskorotusvaiheessa.

   CIS ei vaadi täydellistä poistamista, mutta se on poistettava kokonaan papillaarisen karsinooman kanssa ennen rekisteröintiä ja kirjattava lähtötilanteen kystoskopian yhteydessä. Negatiivisia virtsan sytologiatuloksia ei vaadita pahanlaatuisten solujen osalta.

   Niille, joiden suuren riskin ja erittäin suuren riskin NMIBC:tä ei voida leikata, sisältyy annoksen korotusvaiheeseen, pahanlaatuisten solujen virtsan sytologiatulosten ei välttämättä tarvitse olla negatiivisia ennen rekisteröintiä.

   Kun tutkija arvioi potilaan lääketieteellisesti sopimattomaksi TURBT:lle tai radikaalille kystektomialle tai kun tutkittava kieltäytyy TURBT:sta tai radikaalista kystectomiasta neuvoteltuaan urologilla, tutkittava voi myös osallistua tähän tutkimukseen.

3. Kohtalainen, suuri riski ja erittäin korkea riski NMIBC; Tarkat määritelmät ovat seuraavat:

   1. Keskiriskin NMIBC:

      ● Ei täytä matalan riskin, suuren riskin ja erittäin korkean riskin ryhmien ehtoja, eikä sillä ole CIS:ää

   2. Korkean riskin NMIBC:

      • T1 HG/G3 kasvaimet ilman CIS:ää ja jotka eivät sovellu erittäin korkean riskin ryhmään
      • Kasvaimet esiintyvät CIS:ssä eivätkä täytä erittäin korkean riskin ryhmän ehtoja
      • Ta LG/G2 tai TI G1, ei CIS:tä ja kolme kliinisesti merkittävää riskitekijää Ta HG/G3 tai TI LG, ilman CIS:ää ja vähintään kaksi kliinisesti merkittävää riskisyytä
      • TI G2, ilman CIS:ää ja sisältää vähintään yhden kliinisesti merkittävän riskitekijän c.erittäin suuren riskin NMIBC:
      • Ta HG/G3, CIS ja kolme kliinisesti merkittävää riskitekijää ● TI G2, joilla on CIS ja vähintään kaksi kliinisesti merkittävää riskitekijää
      • TIHG/G3, CIS, jossa on vähintään yksi kliinisesti merkittävä riskitekijä ●TIHG/G3, CIS, kolme kliinisesti merkittävää riskitekijää
      • CIS eturauhasen virtsaputkessa
      • Uroteelinen karsinooma, jolla on ei-toivottu histologisen vaihtelun alatyyppi
      • Mukana verisuonten lymfaattinen hyökkäys

      Huomautus: Kliinisesti merkittäviä riskitekijöitä ovat:

      1. Ikä ≥ 70 vuotta vanha;
      2. Useita papillaarisia kasvaimia;
      3. Halkaisija ≥ 3 cm. Haitallisen histologisen muunnelman alatyyppejä ovat: uroteelisyövä, jossa on osittainen levyepiteeli tai adenoidi- tai trofoblastinen erilaistuminen, mikropapillaarinen uroteelikarsinooma, sisäkkäinen sisäkkäinen variantti (mukaan lukien suuri sisäkkäinen variantti) ja mikrokystinen variantti uroteelisyöpä, plasmasytoidi, jättiläinen solu, sigff-solu, sigff , jakamaton Metastaattinen uroteelisyövän syöpä, lymfoepitheliomatoidinen syöpä, pienisoluinen syöpä, sarkomatoidinen uroteelikarsinooma, intraneuraalinen eritysvariantti uroteelikarsinooma.
4. American Eastern Oncology Consortiumin (ECOG) yleinen tilapistemäärä (liite 4) oli 0-1;
5. Odotettu elinikä ≥ 2 vuotta;

6. Koehenkilöillä on riittävä elimen ja luuytimen toiminta ja ne täyttävät seuraavat laboratoriotestikriteerit (Huom. Jos yksittäinen laboratoriotestitulos ei täytä kriteerejä, uusintaseulonta on sallittu):

   Täydellinen verenkuva: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5×109/l, valkosolujen määrä (WBC) ≥3,0×109/l, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥75×109/l, hemoglobiini (Hb) ≥90 g/ L (Huomautus: Mitään veren komponentteja, solujen kasvutekijöitä jne. ei saa käyttää interventiohoidossa 14 päivää ennen testiä sen varmistamiseksi, että testitulokset täyttävät yllä olevat vaatimukset).

   Maksan toiminta: Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, albumiini (ALB) ≥30 g/l; Ei maksametastaaseja, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN; Maksametastaasit, ALT- ja ASAT-tarpeet ≤5,0 x ULN; Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinin puhdistuma ≥ 50 ml/min (kreatiniini ≥ 1,5 x ULN, kreatiniinin puhdistumanopeus lasketaan Cockcroft-Gault-kaavan mukaan). Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten 7 vrk ennen hoitoa tekemän raskaustestin tulokset olivat negatiiviset. Lisääntymisiässä olevien naispuolisten osallistujien sekä miespuolisten osallistujien, joiden kumppanit ovat lisääntymisiässä olevia naisia, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (kuten kirurginen sterilointi, suun kautta otettavat ehkäisyvälineet, kohdunsisäiset laitteet, raittius tai esteehkäisy yhdistettynä siittiöiden torjuntaan). koko tutkimusjakson ajan ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkehoidon jälkeen. Tässä ohjelmassa hedelmälliset naiset määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdun tai kahdenvälisen munanpoiston leikkausta. tai spontaani vaihdevuodet, jotka eivät ole kestäneet 24 kuukautta (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä), eli kuukautiset milloin tahansa 24 peräkkäisen kuukauden aikana ennen seulontaa);
8. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen;
9. Koehenkilöt ymmärtävät ja tuntevat täysin koko opiskeluprosessin, osallistuvat vapaaehtoisesti tutkimukseen, allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ja odotettu noudattaminen on hyvä.
10. Tutkimusjakson aikana potilaiden tulee olla valmiita noudattamaan kystoskopian, virtsan sytologian, urografian, biopsian (TURBT tai muu poisto kaikkien Ta/T1-sairauksien osalta) tutkimusvaatimuksia. Näiden toimenpiteiden osalta potilaat, jotka peruuttavat suostumuksensa, vetäytyvät tutkimuksesta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyinen tai aiempi lihasinvasiivinen (T2 tai korkeampi vaihe) tai paikallisesti edennyt (T3/T4, mikä tahansa N) tai metastaattinen virtsarakon syöpä;
2. ylemmän urogenitaalisen kanavan (munuaiset, munuaisten keruujärjestelmä, virtsanjohdin) tai eturauhasen virtsaputken (mukaan lukien virtsaputken CIS) uroteelikarsinooma 24 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista;
3. Kystoskopia tai kuvantamistutkimus vahvisti nykyisen virtsarakon perforaation;
4. Aiempi systeeminen hoito, sädehoito tai leikkaus virtsarakon syöpää varten seulonnan aikana, TURBT:n tai virtsarakon biopsian lisäksi. Intravesikaalinen perfuusio 8 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta yhtä sytotoksisten lääkkeiden infuusiota (esim. mitomysiini C, gemsitabiini, pirarubisiini ja epirubisiini) välittömästi TURBT-leikkauksen jälkeen;
5. Aiempi hoito onkolyyttisillä viruslääkkeillä tai vastaavilla lääkkeillä;
6. Samanaikaiset vakavat sairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, vaikea sydänsairaus, aivoverenkiertosairaus, hallitsematon diabetes, vakava infektio, aktiivinen ruoansulatuskanavan haavauma tai hallitsematon korkea verenpaine (määritelty systoliseksi/diastoliseksi verenpaineeksi ≥150/100 mmHg standardoidulla verenpainelääkehoidon jälkeen huumeet tai jokin niistä); angina pectoris viimeisen 3 kuukauden aikana; Sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta vuoden sisällä ennen ilmoittautumista (NYHA-luokitus: Sydämen toiminta ≥II, katso liite 2); vakavat rytmihäiriöt, jotka vaativat lääketieteellistä hoitoa; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 50 %; Oikaistu QTc-välille (Fridericia-kaava) ≥ 480 ms tai ventrikulaarisen takykardian kärjessä esiintyville riskitekijöille, kuten tutkijan määrittämä kliinisesti merkittävä hypokalemia, pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt rytmihäiriöitä (esim. esivirityskompleksi);
7. Potilaat, joille odotetaan olevan suuri leikkaus tutkimusjakson aikana (mukaan lukien seulontajakso);
8. Potilaalla on aktiivinen infektio tai selittämätön kuume ≥ 38,5 ℃ seulonnan aikana tai ennen ensimmäistä annosta;
9. Potilaalla, jolla on synnynnäinen tai hankittu immuunivajaus (kuten HIV-infektio), kuppavasta-ainepositiivinen tai aktiivinen hepatiitti B: hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine [HBcAb] positiivinen ja ≥ 1000 HBV-DNA-kopiota [cps ]/mL tai korkeampi kuin normaalin havaitsemisen yläraja; Tai positiivinen testi hepatiitti C -vasta-aineille, ja HCV-RNA on korkeampi kuin normaalien testiarvojen yläraja;
10. Oli saanut jonkin seuraavista hoidoista tietyn ajan kuluessa ennen ilmoittautumista: a. Hänelle oli tehty suuri leikkaus (riippumatta kasvaimesta tai ei) 4 viikon sisällä, lukuun ottamatta vähän invasiivista gastroenteroskopialla tehtyä leikkausta; b. 4 viikon sisällä Jatkettu sädehoito tai paikallinen sädehoito 2 viikon sisällä (tutkijat voivat määrittää sopivan ilmoittautumisajan sädehoidon jälkeen tapahtuneen toksisuuden palautumisen perusteella); c. Osallistuminen muihin kliinisiin terapeuttisiin/interventiotutkimuksiin 4 viikon sisällä tai tällä hetkellä; d. saanut mitä tahansa paikallista tai systeemistä kasvainhoitoa (mukaan lukien kasvainten vastaiset kiinalaiset lääkkeet ja kiinalaiset aikuislääkkeet) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (laskettu lyhyemmäksi ajaksi);
11. Toksisuus aikaisemmasta kasvaimia estävästä hoidosta, joka ei ole palannut CTCAE 5.0 -tasolle 0 tai 1 tai tasolle, joka on määritelty sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä ennen ensimmäistä antoa (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ihon pigmentaatiota ja ei-kliinisesti merkitseviä ja oireettomia laboratorioarvojen poikkeavuuksia);
12. Vastaanotettu immunomoduloivia lääkkeitä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tymosiini, interleukiini-2, interferoni jne., 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
13. allerginen adenovirukselle tai jollekin testilääkkeen komponentille;
14. Potilaalla on tunnettu historia psykotrooppisten aineiden väärinkäytöstä, alkoholin väärinkäytöstä tai huumeiden käytöstä;
15. Muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi parantunut ihon tyvisolusyöpä, parantunut kohdunkaulan karsinooma in situ ja parantunut kilpirauhassyöpä in situ;

16. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua, mutta koehenkilöt, joilla on seuraavat sairaudet, ovat sallittuja:

    1. Tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, joiden tila on vakaa vakailla insuliiniannoksilla hoidon jälkeen;
    2. kilpirauhasen vajaatoiminta (jos se on hallinnassa pelkällä hormonikorvaushoidolla);
    3. hallittu ja vakaa keliakia;
    4. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö);
    5. mikä tahansa muu sairaus, joka ei uusiudu ilman ulkoista laukaisinta.

17. Potilaiden on käytettävä kortikosteroideja (prednisonia ≥ 10 mg/vrk tai vastaava annos samaa lääkettä) tai mitä tahansa muuta sairautta, joka vaatii systeemistä immunosuppressanttihoitoa 4 viikon ajan ennen aloitusannostusta. Osallistujat, jotka ovat tällä hetkellä tai ovat käyttäneet seuraavia steroidihoitoja, voidaan kuitenkin ottaa mukaan:

    1. lisämunuaisen korvikesteroidi (prednisoni ≤ 10 mg/vrk tai vastaava annos samankaltaisia ​​lääkkeitä);
    2. Hyvin pienten määrien paikallisen, okulaarisen, nivelensisäisen, intranasaalisen tai inhaloitavan kiinteän kortikoidialkoholin imeytyminen.
18. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka suunnittelivat lapsia koejakson aikana (seulontakäynnistä 6 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen). Testin aikana ilmennyt raskaus Osallistujien on keskeytettävä tutkimus;
19. Henkilöt, joiden on saatava elävä rokote 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta ja odotetun tutkimusjakson aikana;
20. Tutkija katsoo, että koehenkilöillä on muita tekijöitä, jotka tekevät heistä sopimattomia osallistumaan tutkimukseen.