En klinisk studie rettet mot å vurdere effektiviteten og sikkerheten til VT-101 for behandling av ikke-muskelinvasiv blærekreft

Inkluderingskriterier:

1. Alder 18-75 år (inkludert 18 og 75 år), mann eller kvinne;

2. Pasienter med ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC) bekreftet av histopatologiske undersøkelsesresultater (patologisk stadium: høygradig Ta eller et hvilket som helst T1-nivå papillært karsinom eller cystoskopisk tilfeldig biopsi bekreftet tilstedeværelse av blære in situ karsinom (CIS) (med eller uten papillært karsinom) karsinom): i henhold til resultatene av biopsien tatt innen 8 uker før første behandling i henhold til studien. Hvis flere blærebiopsier er nødvendig for å bekrefte kvalifisering, må den siste biopsien tas innen 8 uker.

   For pasienter med høyrisikosykdom ved den andre TURBT, definert som høygradige Ta/T1-lesjoner, må pasienten fullstendig fjerne alle synlige svulster før innrullering og registreres ved baseline cystoskopi.

   Resultatene av cellulær patologiundersøkelse for høygradig urotelialt karsinom må være negative før innmelding, unntatt de med uoperabel høyrisiko og ekstremt høyrisiko NMIBC i doseeskaleringsstadiet.

   CIS krever ikke fullstendig fjerning, men må fjernes fullstendig sammen med papillært karsinom før påmelding, og registreres ved baseline cystoskopi. Det stilles ikke krav til negative urincytologiske resultater for maligne celler.

   For de med ikke-opererbar høyrisiko og ekstremt høyrisiko NMIBC inkludert i doseeskaleringsstadiet, kan det hende at urincytologiske resultater for ondartede celler ikke er påkrevd å være negative før registrering.

   Når etterforskeren vurderer forsøkspersonen som medisinsk uegnet for TURBT eller radikal cystektomi eller forsøkspersonen nekter TURBT eller radikal cystektomi etter å ha konsultert en urolog, kan forsøkspersonen også delta i denne studien.

3. Moderat, høy risiko og svært høy risiko NMIBC; Spesifikke definisjoner er som følger:

   1. Middels risiko NMIBC:

      ● Oppfyller ikke betingelsene for grupper med lav risiko, høy risiko og svært høy risiko, og har ikke CIS

   2. Høyrisiko NMIBC:

      • T1 HG/G3-svulster uten CIS og ikke kvalifisert for gruppen med svært høy risiko
      • Svulster presenterer CIS og oppfyller ikke betingelsene for gruppen med svært høy risiko
      • Ta LG/G2 eller TI G1, ingen CIS, og tre klinisk relevante risikofaktorer Ta HG/G3 eller TI LG, uten CIS, og med minst to klinisk relevante risikoårsaker vanlig
      • TI G2, uten CIS og inneholder minst én klinisk relevant risikofaktor c. svært høy risiko NMIBC:
      • Ta HG/G3 med CIS og tre klinisk relevante risikofaktorer ●TI G2 med CIS og minst to klinisk relevante risikofaktorer
      • TIHG/G3, CIS, med minst én klinisk relevant risikofaktor ●TIHG/G3, CIS, med tre klinisk relevante risikofaktorer
      • CIS i prostata urinrøret
      • Urothelial karsinom med uønsket histologisk variasjonssubtype
      • Ledsaget av vaskulær lymfatisk invasjon

      Merk: Klinisk relevante risikofaktorer inkluderer:

      1. Alder ≥ 70 år gammel;
      2. Flere papillære svulster;
      3. Diameter ≥ 3 cm. Undertyper av uønsket histologisk variasjon inkluderer: urotelialt karsinom med partiell plateepitel- eller adenoid- eller trofoblastisk differensiering, mikropapillært urotelialt karsinom, nestet nestet nestet variant (inkludert stor nestet variant), og mikrocystisk variant av urotelialt karsinom, plasmacytoid, gigantisk celle, sigma-ringende , udelt metastatisk urotelialt karsinom, lymfepitheliomatoid karsinom, småcellet karsinom, sarcomatoid urotelialt karsinom, introneuralt sekretorisk variant urotelialt karsinom.
4. Den generelle statusskåren til American Eastern Oncology Consortium (ECOG) (vedlegg 4) var 0 til 1;
5. Forventet overlevelse≥ 2 år;

6. Forsøkspersonene har tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, og oppfyller følgende laboratorietestkriterier (Merk: Hvis et individuelt laboratorietestresultat ikke oppfyller kriteriene, er en gjentatt screening tillatt):

   Fullstendig blodtelling: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L, antall hvite blodlegemer (WBC) ≥3,0×109/L, antall blodplater (PLT) ≥75×109/L, hemoglobin (Hb) ≥90g/ L (Merk: Ingen blodkomponenter, cellevekstfaktorer osv. kan brukes til intervensjonsbehandling innen 14 dager før testen for å sikre at testresultatene oppfyller kravene ovenfor).

   Leverfunksjon: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, albumin (ALB) ≥30 g/L; Ingen levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN; Levermetastaser, ALAT og ASAT trenger ≤5,0 x ULN; Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 x ULN, eller kreatininclearance rate ≥ 50 mL/min (kreatinin≥ 1,5 x ULN, kreatininclearance rate vil bli beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen.); Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​x ULN eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. Resultatene av graviditetstest utført av kvinner i fertil alder innen 7 dager før behandling var negative. Kvinnelige deltakere i reproduktiv alder, så vel som mannlige deltakere hvis partnere er kvinner i reproduktiv alder, må godta å bruke minst én medisinsk godkjent prevensjonsmetode (som kirurgisk sterilisering, orale prevensjonsmidler, intrauterin utstyr, abstinens eller barriereprevensjon kombinert med sæddrepende middel) for hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste studiemedikamentelle behandling. Fertile kvinner i dette programmet er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller spontan overgangsalder som ikke har vart i 24 måneder (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet), det vil si menstruasjon når som helst i de 24 påfølgende månedene før screening);
8. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å ikke donere sæd under behandling og i minst 6 måneder etter siste behandling;
9. Forsøkspersonene forstår og kjenner hele studieprosessen, deltar frivillig i studien, signerer det informerte samtykket, og forventet etterlevelse er god.
10. Pasienter må i løpet av studieperioden være villige til å overholde studiekravene for cystoskopi, urincytologi, urografi, biopsi (TURBT eller annen eksisjon for alle Ta/T1-sykdommer). For disse prosedyrene vil pasienter som trekker tilbake samtykket trekke seg fra forsøket.

Ekskluderingskriterier:

1. En nåværende eller tidligere historie med muskelinvasiv (T2 eller høyere stadium) eller lokalt avansert (T3/T4, hvilken som helst N) eller metastatisk blærekreft;
2. Urothelialt karsinom i øvre urogenitale trakt (nyre, nyresamlingssystem, ureter) eller prostataurethra (inkludert urethral CIS) i de 24 månedene før registrering;
3. Cystoskopi eller bildediagnostikk bekreftet den aktuelle blæreperforeringen;
4. Tidligere systemisk behandling, strålebehandling eller kirurgi for blærekreft under screening, i tillegg til TURBT eller blærebiopsi. Intravesikal perfusjon innen 8 uker før oppstart av studieterapi, med unntak av en enkelt infusjon av cellegift (f.eks. mitomycin C, gemcitabin, pirarubicin og epirubicin) umiddelbart etter TURBT-kirurgi;
5. Tidligere behandling med onkolytiske virusmedisiner eller lignende legemidler;
6. Samtidige alvorlige medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, ukontrollert diabetes, alvorlig infeksjon, aktivt fordøyelsessår eller ukontrollert høyt blodtrykk (definert som systolisk/diastolisk blodtrykk ≥150/100 mmHg etter behandling med standardisert antihypertensiva narkotika, eller en av dem); Angina pectoris de siste 3 månedene; Hjerteinfarkt eller hjerteinsuffisiens innen 1 år før innmelding (NYHA-vurdering: Hjertefunksjon ≥II, se vedlegg 2); Alvorlige arytmier som krever medisinsk behandling; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 %; Justert for QTc-intervall (Fridericia-formel) ≥ 480 ms, eller risikofaktorer tilstede på spissen av torsifisert ventrikkeltakykardi, slik som klinisk signifikant hypokalemi som bestemt av utrederen, familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiehistorie med arytmi (som f.eks. preeksitasjonskompleks);
7. Pasienter som forventes å ha større operasjoner i løpet av studieperioden (inkludert screeningsperioden);
8. Personen har en aktiv infeksjon eller uforklarlig feber ≥ 38,5 ℃ under screening eller før den første dosen;
9. Person med medfødt eller ervervet immunsvikt (som HIV-infeksjon), syfilisantistoff positiv eller aktiv hepatitt B: Hepatitt B overflateantigen [HBsAg] og/eller hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] positiv med ≥ 1000 kopier av HBV-DNA [cps ]/mL eller høyere enn den øvre grensen for normal deteksjon; Eller test positivt for hepatitt C-antistoffer, og HCV-RNA er høyere enn den øvre grensen for normale testverdier;
10. Hadde mottatt noen av følgende behandlinger innen en spesifisert tidsramme før påmelding: a. Hadde gjennomgått større operasjoner (enten relatert til svulsten eller ikke) innen 4 uker, bortsett fra minimalt invasiv kirurgi under gastroenteroskopi; b. Innen 4 uker Forlenget strålebehandling, eller lokal strålebehandling innen 2 uker (etterforskere kan bestemme passende registreringstid basert på gjenoppretting av toksisitet etter strålebehandling); c. Delta i andre terapeutiske/intervensjonelle kliniske studier innen 4 uker eller nå; d. Mottatt lokal eller systemisk anti-tumorbehandling (inkludert anti-tumor kinesiske medisiner og kinesiske voksne legemidler) innen 4 uker eller innen 5 halveringstider av legemidlet (beregnet som en kortere tid);
11. Tilstedeværelse av toksisitet fra tidligere antitumorbehandling som ikke har returnert til CTCAE 5.0 nivå 0 eller 1 eller nivåer spesifisert i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene før initial administrering (ekskludert alopecia, hudpigmentering og ikke-klinisk signifikante og asymptomatiske laboratorieavvik);
12. Mottok immunmodulerende legemidler, inkludert men ikke begrenset til tymosin, interleukin-2, interferon, etc., innen 2 uker før første dose;
13. Allergisk mot adenovirus eller en hvilken som helst komponent av teststoffet;
14. Personen har en kjent historie med psykotropisk rusmisbruk, alkoholmisbruk eller narkotikabruk;
15. Anamnese med andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene, unntatt kurert basalcellekarsinom i huden, kurert cervical carcinoma in situ og cured thyroid carcinoma in situ;

16. Personer med en aktiv autoimmun sykdom eller en historie med en autoimmun sykdom som kan komme tilbake, men personer med følgende tilstander er innlagt:

    1. Pasienter med type 1 diabetes hvis tilstand er stabil etter behandling med stabile doser insulin;
    2. hypotyreose (hvis kontrollert med hormonbehandling alene);
    3. kontrollert og stabil cøliaki;
    4. Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f. vitiligo, psoriasis, alopecia);
    5. enhver annen sykdom som ikke vil gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

17. Pasienter må bruke kortikosteroider (prednison ≥ 10 mg/dag eller tilsvarende dose av samme legemiddel) eller en hvilken som helst annen tilstand som krever systemisk immunsuppressiv behandling i 4 uker før førstegangsdosering. Imidlertid kan deltakere som for øyeblikket eller tidligere har brukt følgende steroidregimer bli registrert:

    1. binyrerstatningssteroid (prednison ≤10 mg/dag eller tilsvarende dose av lignende legemidler);
    2. Systemisk absorpsjon av svært små mengder lokal, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalert kortikoid fast alkohol.
18. Gravide eller ammende kvinner, eller mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som planla å få barn i løpet av prøveperioden (fra screeningbesøk til 6 måneder etter siste dosering). Enhver graviditet som skjedde under testen. Deltakerne må trekke seg fra studien;
19. Personer som trenger å motta levende vaksine innen 30 dager før første dose og i løpet av den forventede studieperioden;
20. Utrederen vurderer at forsøkspersonene har andre faktorer som gjør dem uegnet til å delta i studien.