Badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa VT-101 w leczeniu niemięśniowego inwazyjnego raka pęcherza moczowego

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (w tym 18 i 75 lat), mężczyzna lub kobieta;

2. Pacjenci z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego (NMIBC) potwierdzonym wynikami badania histopatologicznego (stadium patologiczne: rak brodawkowaty o wysokim stopniu złośliwości lub dowolny rak brodawkowaty na poziomie T1 lub losowa biopsja cystoskopowa potwierdzona obecnością raka pęcherza in situ (CIS) (z lub bez brodawkowatego rak): zgodnie z wynikami biopsji wykonanej w ciągu 8 tygodni przed pierwszym leczeniem zgodnie z badaniem. Jeżeli w celu potwierdzenia kwalifikowalności konieczne jest wykonanie wielokrotnych biopsji pęcherza, ostatnią biopsję należy wykonać w ciągu 8 tygodni.

   W przypadku pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka podczas drugiego TURBT, definiowaną jako zmiany Ta/T1 o wysokim stopniu złośliwości, przed włączeniem do badania pacjent musi całkowicie usunąć wszystkie widoczne guzy i zostać zarejestrowany podczas wyjściowej cystoskopii.

   Wyniki badania patologii komórkowej w kierunku raka nabłonka dróg moczowych o wysokim stopniu złośliwości muszą być ujemne przed włączeniem do badania, z wyłączeniem pacjentów z nieresekcyjnym NMIBC wysokiego i skrajnie wysokiego ryzyka na etapie zwiększania dawki.

   CIS nie wymaga całkowitego usunięcia, ale należy je całkowicie usunąć wraz z rakiem brodawkowatym przed włączeniem do badania i zarejestrować podczas wyjściowej cystoskopii. Nie ma wymogu uzyskania ujemnych wyników cytologii moczu w kierunku komórek złośliwych.

   W przypadku pacjentów z nieresekcyjnym NMIBC wysokiego i skrajnie wysokiego ryzyka, objętych etapem zwiększania dawki, przed włączeniem do badania może nie być wymagane, aby wyniki cytologii moczu na obecność komórek złośliwych były ujemne.

   Jeżeli badacz uzna pacjenta za niezdolnego do TURBT lub radykalnej cystektomii lub po konsultacji z urologiem odmawia TURBT lub radykalnej cystektomii, może on również wziąć udział w tym badaniu.

3. NMIBC umiarkowanego, wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka; Konkretne definicje są następujące:

   1. NMIBC średniego ryzyka:

      ● Nie spełnia warunków grup niskiego ryzyka, wysokiego ryzyka i bardzo wysokiego ryzyka oraz nie posiada CIS

   2. NMIBC wysokiego ryzyka:

      • Guzy T1 HG/G3 bez CIS i niekwalifikujące się do grupy bardzo wysokiego ryzyka
      • Guzy mają charakter CIS i nie spełniają warunków grupy bardzo wysokiego ryzyka
      • Ta LG/G2 lub TI G1, brak CIS i trzy klinicznie istotne czynniki ryzyka Ta HG/G3 lub TI LG, bez CIS i z co najmniej dwoma klinicznie istotnymi przyczynami ryzyka
      • TI G2, bez CIS i zawierający co najmniej jeden klinicznie istotny czynnik ryzyka c. NMIBC bardzo wysokiego ryzyka:
      • Ta HG/G3 z CIS i trzema klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka ●TI G2 z CIS i co najmniej dwoma klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka
      • TIHG/G3, CIS, z co najmniej jednym klinicznie istotnym czynnikiem ryzyka ●TIHG/G3, CIS, z trzema klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka
      • CIS w cewce sterczowej
      • Rak urotelialny z niepożądanym podtypem zmienności histologicznej
      • Towarzyszy inwazja naczyń limfatycznych

      Uwaga: Klinicznie istotne czynniki ryzyka obejmują:

      1. Wiek ≥ 70 lat;
      2. Liczne guzy brodawkowate;
      3. Średnica ≥ 3 cm. Podtypy niekorzystnej zmienności histologicznej obejmują: rak nabłonka dróg moczowych z częściowym zróżnicowaniem płaskonabłonkowym, migdałkowatym lub trofoblastycznym, rak mikrobrodawkowy, wariant zagnieżdżony i zagnieżdżony (w tym wariant wielkozagnieżdżony) i rak nabłonkowy typu mikrotorbielowatego, plazmocytoidalny, olbrzymiokomórkowy, sigma-pierścieniowy, rozlany , niepodzielny rak nabłonka dróg moczowych z przerzutami, rak limfoepiteliomatoidalny, rak drobnokomórkowy, rak sarkomatoidalny nabłonka dróg moczowych, rak urotelialny z wariantem wewnątrznerwowym.
4. Ogólny wynik statusu Amerykańskiego Konsorcjum Onkologii Wschodniej (ECOG) (Załącznik 4) wyniósł 0 do 1;
5. Oczekiwane przeżycie ≥ 2 lata;

6. Pacjenci mają prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, spełniając następujące kryteria badań laboratoryjnych (Uwaga: Jeżeli wynik pojedynczego badania laboratoryjnego nie spełnia tych kryteriów, dopuszczalne jest powtórne badanie):

   Pełna morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/l, liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥75×109/l, hemoglobina (Hb) ≥90g/ L (Uwaga: Żadne składniki krwi, czynniki wzrostu komórek itp. nie mogą być stosowane w leczeniu interwencyjnym w ciągu 14 dni przed badaniem, aby mieć pewność, że wyniki badania spełniają powyższe wymagania).

   Czynność wątroby: Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 x GGN, albumina (ALB) ≥30 g/L; Brak przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN; Przerzuty do wątroby, ALT i AST wymagają ≤5,0 x GGN; Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Scr) ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (kreatynina ≥ 1,5 x GGN, klirens kreatyniny zostanie obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​x ULN lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x ULN;

7. Wyniki testu ciążowego krwi wykonanego przez kobiety w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni przed leczeniem były negatywne. Uczestniczki w wieku rozrodczym, a także mężczyźni, których partnerami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji (takiej jak sterylizacja chirurgiczna, doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja lub antykoncepcja barierowa połączona ze środkiem plemnikobójczym). przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniego leku badanego. Kobiety płodne w tym programie definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub samoistna menopauza, która nie trwała 24 miesięcy (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wyklucza płodności), czyli wystąpienie miesiączki w dowolnym momencie w ciągu 24 kolejnych miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe);
8. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu;
9. Badani w pełni rozumieją i znają cały proces badania, dobrowolnie uczestniczą w badaniu, podpisują świadomą zgodę, a oczekiwana zgodność jest dobra.
10. W okresie badania pacjenci muszą wyrazić chęć przestrzegania wymagań badania dotyczących cystoskopii, cytologii moczu, urografii, biopsji (TURBT lub innego wycięcia w przypadku wszystkich chorób Ta/T1). W przypadku tych procedur pacjenci, którzy wycofają swoją zgodę, wycofają się z badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecny lub przebyty rak pęcherza moczowego naciekający mięśnie (T2 lub wyższy) lub miejscowo zaawansowany (T3/T4, dowolne N) lub przerzutowy rak pęcherza moczowego;
2. Rak urotelialny górnego odcinka układu moczowo-płciowego (nerki, układ zbiorczy nerek, moczowód) lub cewki moczowej stercza (w tym CIS cewki moczowej) w ciągu 24 miesięcy przed włączeniem;
3. Cystoskopia lub badanie obrazowe potwierdziły istniejącą perforację pęcherza;
4. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe, radioterapia lub operacja raka pęcherza moczowego podczas badań przesiewowych, oprócz TURBT lub biopsji pęcherza. Perfuzja dopęcherzowa w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, z wyjątkiem pojedynczego wlewu leków cytotoksycznych (np. mitomycyna C, gemcytabina, pirarubicyna i epirubicyna) bezpośrednio po zabiegu TURBT;
5. Wcześniejsze leczenie lekami na wirusy onkolityczne lub podobnymi lekami;
6. Współistniejące ciężkie schorzenia, w tym między innymi ciężka choroba serca, choroba naczyń mózgowych, niekontrolowana cukrzyca, ciężka infekcja, czynny wrzód trawienny lub niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (definiowane jako skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi ≥150/100 mmHg po leczeniu standardowymi lekami przeciwnadciśnieniowymi narkotyki lub jeden z nich); Dławica piersiowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy; Zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania (ocena NYHA: czynność serca ≥II, patrz Załącznik 2); Ciężkie zaburzenia rytmu wymagające leczenia; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50%; Skorygowany o odstęp QTc (wzór Fridericia) ≥ 480 ms lub czynniki ryzyka występujące na końcu skręconego częstoskurczu komorowego, takie jak klinicznie istotna hipokaliemia według oceny badacza, występowanie zespołu długiego odstępu QT w rodzinie lub występowanie arytmii w rodzinie (np. kompleks preekscytacji);
7. Pacjenci, u których w okresie badania (w tym w okresie badań przesiewowych) przewidywany jest poważny zabieg chirurgiczny;
8. U pacjenta występuje aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka ≥ 38,5 ℃ podczas badania przesiewowego lub przed pierwszą dawką;
9. Pacjent z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (takim jak zakażenie wirusem HIV), dodatnim przeciwciałem przeciwko kile lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] dodatni z ≥ 1000 kopii HBV-DNA [cps ]/ml lub więcej niż górna granica normalnej detekcji; Lub wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest pozytywny, a poziom HCV-RNA jest wyższy niż górna granica prawidłowych wartości testu;
10. Otrzymał którykolwiek z poniższych zabiegów w określonym czasie przed rejestracją: a. przeszedł poważną operację (niezależnie od tego, czy jest związana z nowotworem) w ciągu 4 tygodni, z wyjątkiem operacji małoinwazyjnych poddawanych gastroenteroskopii; B. w ciągu 4 tygodni radioterapia rozszerzona lub radioterapia miejscowa w ciągu 2 tygodni (badacze mogą określić odpowiedni czas włączenia do badania na podstawie powrotu toksyczności po radioterapii); C. Uczestnictwo w innych terapeutycznych/interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni lub obecnie; D. otrzymywał jakąkolwiek miejscową lub ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym chińskie leki przeciwnowotworowe i chińskie leki dla dorosłych) w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (liczonych jako krótszy czas);
11. Obecność toksyczności spowodowanej wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, która nie powróciła do poziomu 0 lub 1 według CTCAE 5.0 lub poziomów określonych w kryteriach włączenia lub wykluczenia przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem łysienia, pigmentacji skóry oraz nieklinicznie istotnych i bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych);
12. Otrzymałeś leki immunomodulujące, w tym między innymi tymozynę, interleukinę-2, interferon itp., w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
13. Uczulony na adenowirusa lub którykolwiek składnik badanego leku;
14. Pacjent ma znaną historię nadużywania substancji psychotropowych, nadużywania alkoholu lub używania narkotyków;
15. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, wyleczonego raka szyjki macicy in situ i wyleczonego raka tarczycy in situ;

16. Do badania przyjmowane są osoby z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, ale spełniające następujące warunki:

    1. Pacjenci z cukrzycą typu 1, których stan jest stabilny po leczeniu stałymi dawkami insuliny;
    2. niedoczynność tarczycy (jeśli jest kontrolowana samą hormonalną terapią zastępczą);
    3. kontrolowana i stabilna celiakia;
    4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie);
    5. jakakolwiek inna choroba, która nie nawróci w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.

17. Pacjenci muszą stosować kortykosteroidy (prednizon ≥ 10 mg/dobę lub równoważną dawkę tego samego leku) lub jakikolwiek inny stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego przez 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki. Jednakże do badania mogą zostać zapisani uczestnicy, którzy obecnie lub w przeszłości stosowali następujące schematy leczenia sterydami:

    1. steroid zastępujący nadnercza (prednizon ≤10 mg/dobę lub równoważna dawka podobnych leków);
    2. Ogólnoustrojowe wchłanianie bardzo małych ilości stałego alkoholu kortykosteroidowego, podawanego miejscowo, do oka, dostawowo, donosowo lub wziewnie.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety i mężczyźni, którzy planowali mieć dzieci w okresie próbnym (od wizyty przesiewowej do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki). Każda ciąża, która wystąpiła podczas testu. Uczestnicy muszą wycofać się z badania;
19. Osoby, które muszą otrzymać żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką i w przewidywanym okresie badania;
20. Badacz uważa, że ​​u pacjentów występują inne czynniki, które czynią ich niekwalifikującymi się do udziału w badaniu.