Klinická studie HER-096 u zdravých dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou chorobou

Kritéria zahrnutí:

Část 1:

1. Dostatečná znalost finského jazyka, aby bylo možné porozumět informačnímu letáku k předmětu a dobře komunikovat s personálem studia.
2. Věk 50-75 let v době udělení souhlasu.
3. Muž nebo žena po menopauze.
4. BMI 18-35 kg/m2
5. Dobrý celkový zdravotní stav na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření.
6. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli jiným postupem souvisejícím se studiem.
7. Vyšetřovatel posuzuje při udělování informovaného souhlasu ostražitost a orientaci na osobu, místo, čas a situaci.

Část 2:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli jiným postupem souvisejícím se studiem.
2. Klinicky stanovená diagnóza PD (kritéria MDS 2015), časná idiopatická, modifikovaná Hoehnova a Yahrova škála do 2,5, s bradykinezí a jedním z dalších hlavních příznaků PD (klidový třes, rigidita), bez jakékoli jiné známé nebo suspektní příčiny PD.
3. Výsledky zobrazení mozku DAT-SPECT nebo DAT-PET konzistentní s PD.
4. Věk 45-80 let v době udělení souhlasu; muži a ženy po menopauze.

5. Stabilní klinický stav onemocnění buď s:

   1. Pacient nepotřebuje dopaminergní PD medikaci a neočekává se, že bude vyžadovat dopaminergní léčbu během trvání studie, popř.
   2. Stabilní léčba zahrnující jednu nebo jakoukoli kombinaci níže uvedených léčebných postupů, jak je klinicky prokázáno a je dobře tolerováno

   i. Substituce levodopy perorální levodopou + inhibitorem DOPA dekarboxylázy (ne více než 1000 mg levodopy denně) ii. Perorálně podávaní agonisté dopaminu s výjimkou léků odvozených od námelových agonistů iii. Transdermální rotigotinové náplasti iv. c. inhibitor monoaminooxidázy B (MAO-B). Všechny léčby PD by měly být stabilní po dobu alespoň 45 dnů před základním hodnocením a neměly by se očekávat, že se během trvání studie změní.

6. Dobrý celkový zdravotní stav (kromě PD) na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření.
7. BMI 18-35 kg/m2.

Kritéria vyloučení:

Část 1:

1. Předpokládalo se špatné dodržování studijních postupů, omezení a požadavků.
2. Žíly nevhodné pro opakovanou venepunkci nebo kanylaci.
3. Anamnéza nebo důkaz současné klinicky významné kardiovaskulární, plicní, renální, jaterní, gastrointestinální, hematologické, metabolicko-endokrinní, neurologické, urogenitální nebo psychiatrické poruchy. Je nutné vyloučit subjekty s jakýmkoli typem generalizovaných záchvatů v dospělosti. Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé úmrtí příbuzného prvního stupně s podezřením na syndrom dlouhého QT intervalu také vyloučí subjekt.
4. MRI (3 T) mozku s indikací klinicky významné poruchy CNS.
5. Anamnéza jakéhokoli typu rakoviny, s výjimkou věkové skupiny nad 65 let, kde je v anamnéze úspěšně léčená rakovina s minimálně 5 lety od ukončení léčby nebo lokální rakovina prostaty bez známek progrese onemocnění pod odpovídajícím aktivním dohledem , může být povoleno podle uvážení vyšetřovatele.
6. Náchylnost k závažným alergickým reakcím, např. anamnéza anafylaktického šoku z jakéhokoli důvodu.
7. Jakýkoli stav vyžadující pravidelnou souběžnou medikaci (včetně volně prodejných léků bez předpisu (OTC)) nebo pravděpodobně vyžadující jakoukoli souběžnou medikaci během studie. Výjimečně je povolena hormonální substituční terapie u žen a suplementační terapie tyroxinem, železem, vápníkem, folátem a vitaminem B12 v doporučených dávkách. Suplementace vitaminu D v dávkách 20 µg/den nebo méně je také povolena. Použití jiných vitamínů, doplňků výživy a rostlinných produktů v doporučených dávkách může být povoleno podle uvážení zkoušejícího. Příležitostné užívání paracetamolu proti bolesti je povoleno.
8. Použití jakékoli medikace, která by mohla ovlivnit výsledky studie nebo způsobit zdravotní riziko pro subjekt, během 2 týdnů před podáním IMP.
9. Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích screeningu laboratorních testů, vitálních funkcí nebo nálezů fyzikálního vyšetření, které by mohly ovlivnit výsledky studie nebo způsobit zdravotní riziko pro subjekt, pokud se studie zúčastní.
10. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) pod 60 ml/min/1,73 m2
11. Koagulopatie, trombocytopenie, užívání antikoagulancií nebo jiných antitrombotik.
12. Pozitivní sérologie na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAgAb), protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg).

13. Jakákoli klinicky významná abnormalita 12svodového EKG po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech při screeningové návštěvě nebo základním hodnocení při návštěvě dávkování. Například některý z následujících nálezů na klidovém EKG:

    1. QTcF nad 450 nebo pod 300 ms;
    2. Pozoruhodná klidová bradykardie (srdeční frekvence (HR) pod 45 tepů za minutu (bpm)) nebo tachykardie (HR nad 100 bpm);
    3. Screening nebo základní EKG s QRS a/nebo T vlnou posouzeny jako nepříznivé pro konzistentně přesné měření QT (např. neuromuskulární artefakt, který nelze snadno odstranit, arytmie, nezřetelný nástup QRS, vlna T s nízkou amplitudou, sloučené vlny T a U , výrazné U vlny);
    4. Důkazy o fibrilaci síní, flutteru síní, úplné blokádě raménka, Wolf-Parkinson-White syndromu nebo kardiostimulátoru.
14. HR pod 45 bpm nebo nad 85 bpm, systolický krevní tlak (TK) pod 90 mmHg nebo nad 150 mmHg nebo diastolický TK pod 50 mmHg nebo nad 95 mmHg po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech při screeningové návštěvě.
15. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog za posledních 5 let nebo současné pravidelné užívání nelegálních drog nebo nadměrné užívání alkoholu (pravidelné pití alkoholu více než 24 jednotek/týden u mužů nebo 14 jednotek/týden u žen).
16. Pozitivní dechový test na alkohol nebo pozitivní výsledek screeningového testu moči na návykové látky.
17. Současné užívání výrobků obsahujících nikotin více než 5 cigaret nebo ekvivalentu denně nebo neschopnost zdržet se užívání výrobků obsahujících nikotin během pobytu ve studijním centru.
18. Neschopnost zdržet se konzumace nápojů obsahujících kofein během pobytu ve studijním centru.
19. Účast na jakékoli jiné klinické studii léčiv během 3 měsíců před podáním IMP této studie.
20. Darování krve do 3 měsíců před podáním IMP.
21. Jakýkoli lékařský nebo chirurgický zákrok plánovaný během období studie.
22. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku a nesouhlasí s používáním dvou lékařsky uznávaných metod antikoncepce během studie a po dobu tří měsíců po podání dávky, a během této doby se zdrží darování spermatu.
23. Ženské subjekty musí být postmenopauzální alespoň jeden (1) rok před účastí nebo musí být chirurgicky sterilizovány.
24. Jakýkoli náznak zvýšeného intracerebrálního tlaku neurologickým vyšetřením nebo jiná kontraindikace pro lumbální punkci.
25. Jakákoli kontraindikace pro MRI mozku.
26. Velké tetování nebo jiný stav kůže nebo podkoží, který by bránil spolehlivému posouzení lokálních reakcí v místě vpichu.
27. Významné riziko sebevražedného chování, definované pomocí C-SSRS, jako subjekt, který odpověděl „ano“ při screeningové návštěvě na otázky týkající se sebevražedných myšlenek 4 nebo 5 nebo odpověděl „ano“ na sebevražedné chování během posledních 6 měsíců.

Část 2:

1. Předpokládalo se špatné dodržování studijních postupů, omezení a požadavků.
2. Žíly nevhodné pro opakovanou venepunkci nebo kanylaci.
3. Anamnéza nebo důkaz současné klinicky významné, potenciálně nestabilní kardiovaskulární, plicní, ledvinové, jaterní, gastrointestinální, hematologické, metabolicko-endokrinní nebo urogenitální poruchy. Osoby se stabilním chronickým onemocněním mohou být zařazeny podle uvážení zkoušejícího. Je nutné vyloučit subjekty s jakýmkoli typem generalizovaných záchvatů v dospělosti. Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé úmrtí příbuzného prvního stupně s podezřením na syndrom dlouhého QT intervalu také vyloučí subjekt.
4. Historie závažné psychiatrické poruchy, včetně schizofrenie a bipolární nemoci. Subjekt s anamnézou velké depresivní poruchy (MDD), který je považován za v remisi nebo kontrolovaný léčbou, může být zahrnut do studie podle úsudku zkoušejícího.
5. Anamnéza jakéhokoli typu rakoviny, s výjimkou věkové skupiny nad 65 let, kde byla v anamnéze úspěšně léčená rakovina s alespoň 5 lety od ukončení léčby, nebo lokální rakovina prostaty nebo plně vyříznuté nemelanomové rakoviny kůže bez důkaz progrese onemocnění pod adekvátním aktivním dohledem po dobu alespoň 6 měsíců nebo cervikální intraepiteliální neoplazie karcinomu dělohy stadia I mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího.
6. Jiné neurologické poruchy než PD, včetně Alzheimerovy choroby, ALS, roztroušené sklerózy, kortikobazální degenerace (CBD), progresivní supranukleární obrny (PSP), mnohočetné systémové atrofie (MSA), demence Parkinsonovy choroby (PDD) a dalších pohybových poruch s překrývající se symptomatologií k PD .
7. Únava nebo dyskineze ve vztahu k dopaminergní léčbě.
8. Léčba infuzemi levodopy, infuzemi apomorfinu nebo jinými neperorálními léky na PD (kromě transdermálních rotigotinových náplastí).
9. Probíhající nebo předchozí léčba PD pomocí hluboké mozkové stimulace (DBS) nebo vysoce intenzivního ultrazvuku (HIFU).
10. Koagulopatie, trombocytopenie, užívání antikoagulancií nebo jiných antitrombotik.
11. Náchylnost k závažným alergickým reakcím, např. anamnéza anafylaktického šoku z jakéhokoli důvodu.
12. Pokračující léčba antipsychotickými léky nebo užívání jiných léků, které by podle názoru zkoušejícího mohly představovat riziko pro účastníka studie nebo ohrozit hodnocení studie. Mezi nepovolené léky patří např. systémově užívané glukokortikoidy a další modulátory imunitních funkcí.
13. Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích screeningu laboratorních testů, vitálních funkcí nebo nálezů fyzikálního vyšetření, které by mohly ovlivnit výsledky studie nebo způsobit zdravotní riziko pro subjekt, pokud se studie zúčastní.
14. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) pod 60 ml/min/1,73 m2
15. Pozitivní sérologie na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAgAb), protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb) nebo povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg).
16. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog za posledních 5 let nebo současné pravidelné užívání nelegálních drog nebo nadměrné užívání alkoholu (pravidelné pití alkoholu více než 24 jednotek/týden u mužů nebo 14 jednotek/týden u žen).
17. Pozitivní dechový test na alkohol nebo pozitivní výsledek screeningového testu moči na návykové látky.
18. Současné užívání výrobků obsahujících nikotin více než 10 cigaret nebo ekvivalent denně nebo neschopnost zdržet se užívání výrobků obsahujících nikotin během pobytu ve studijním centru.
19. Účast na jakékoli jiné klinické studii léčiv během 3 měsíců před prvním podáním IMP této studie.
20. Darování krve do 3 měsíců před prvním podáním IMP.
21. Jakýkoli lékařský nebo chirurgický zákrok plánovaný během období studie.
22. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku a nesouhlasí s používáním dvou lékařsky uznávaných metod antikoncepce během studie a po dobu tří měsíců po poslední dávce, a během této doby se zdrží darování spermatu.
23. Ženské subjekty musí být postmenopauzální alespoň jeden (1) rok před účastí nebo musí být chirurgicky sterilizovány.
24. Jakákoli kontraindikace MRI mozku.
25. MRI (3 T) mozku s indikací klinicky významné poruchy CNS kromě PD.
26. Pro subjekty plánované podstoupit DAT-SPECT: jakákoli kontraindikace DAT-SPECT mozku, včetně předchozích hypersenzitivních reakcí na podání jódu.
27. Jakýkoli náznak zvýšeného intracerebrálního tlaku neurologickým vyšetřením při zařazení, nebo jiná kontraindikace pro LP.
28. Jakýkoli stav, u kterého se očekává, že bude vyžadovat změny v lékařské léčbě během zkušebního období nebo použití zakázaných souběžných léků nebo souběžných léků, které nebyly stabilní po dobu alespoň 45 dnů před výchozími hodnoceními. Použití vitamínů, doplňků výživy a rostlinných produktů v doporučených dávkách může být povoleno podle uvážení zkoušejícího. Příležitostné užívání paracetamolu proti bolesti je povoleno. Je povolena hormonální substituční terapie u žen a suplementační terapie tyroxinem, železem, vápníkem, folátem a vitaminem B12 v doporučených dávkách. Suplementace vitaminu D v dávkách 20 µg/den nebo méně je také povolena.
29. Velké tetování nebo jiný stav kůže nebo podkoží, který by bránil spolehlivému posouzení lokálních reakcí v místě vpichu.
30. Významné riziko sebevražedného chování, definované pomocí C-SSRS, jako subjekt, který odpověděl „ano“ při screeningové návštěvě na otázky týkající se sebevražedných myšlenek 4 nebo 5 nebo odpověděl „ano“ na sebevražedné chování během posledních 6 měsíců.
31. Předchozí léčba jakoukoli zkoušenou a/nebo komerčně dostupnou pasivní imunoterapií proti PD během 6 měsíců před screeningem nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, pokud neexistuje jasný důkaz, že subjekt dostával pouze placebo (v případě jakéhokoli hodnoceného přípravku podávaného v rámci v rámci účasti na klinickém hodnocení).
32. Účast v předchozích klinických studiích pro PD a/nebo neurologické poruchy s použitím jakéhokoli léku s malou molekulou s vymývacím účinkem <30 dnů nebo <5 poločasů léku, podle toho, co je delší před screeningem, pokud neexistuje jasný důkaz, že subjekt dostával placebo pouze.
33. Souběžná účast v jakékoli jiné klinické studii s použitím experimentálních nebo schválených léků nebo terapií (např. zařízení, kmenové buňky). To nezahrnuje neintervenční zařízení pro sledování onemocnění nebo zobrazovací studie.