Tetramodální strategie zachování močového měchýře u svalově invazivního karcinomu močového měchýře: TURBT+ Chemo/imunoterapie+ Radiační terapie+ Udržovací Imunoterapie vs. W&W

Kritéria zahrnutí:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu (ICF) před jakýmikoli postupy souvisejícími se studiem.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Účastník je schopen a ochoten splnit požadavky zkušebního protokolu.
4. Patologicky (histologicky nebo cytologicky) a radiologicky potvrzený nově diagnostikovaný MIBC (T2-T4 N0 M0) nebo recidivující dříve NMIBC.
5. Histologicky potvrzený karcinom z přechodných buněk.
6. Účastník s ECOG Performance Status (PS) ≤ 1 při screeningové návštěvě.
7. Odhadovaná délka života více než 6 měsíců.
8. Při screeningové návštěvě byla ejekční frakce levé komory LVEF >50 % podle echokardiografie u účastníků, kteří plánovali podstoupit DDMVAC.

9. Účastník musí mít při screeningové návštěvě odpovídající laboratorní hodnoty takto:

   1. Hematologické:

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
      • Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l
      • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být podán transfuzí)

   2. Jaterní:

      • Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × ULN
      • AST ≤ 2,5 × ULN
      • ALT ≤ 2,5 × ULN

   3. Renální:

      • Odhadovaná clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
      • Sérová močovina ≤ 1,5 x ULN
      • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
10. Účastnice ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.

11. Pro ženy ve fertilním věku: používejte jednu z následujících vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 30 dnů po posledním podání avelumabu.

    • kombinovaná (estrogenová a progesteronová) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: buď perorální, intravaginální nebo transdermální
    • pouze progesteronová hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: buď perorální, injekční nebo implantovatelná
    • nitroděložní tělísko (IUD)
    • intrauterinní hormonální systém (IUS)
    • bilaterální tubární okluze
    • partner po vasektomii (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku)
    • sexuální abstinence

Kritéria vyloučení:

1. Účastník s nesvalovou invazivní rakovinou močového měchýře nebo metastatickým onemocněním (M1) a/nebo pozitivními lymfatickými uzlinami.
2. Účastník, který podstoupil radikální cystektomii nebo je plánována na radikální cystektomii.
3. Histologicky potvrzený spinocelulární karcinom, mikropapilární karcinom, neuroendokrinní karcinom, adenokarcinom nebo smíšená histologie.
4. Účastník byl léčen na uroteliální karcinom některou z následujících protirakovinných terapií před první dávkou zkušební léčby: systémová chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie.
5. Účastník byl předtím léčen jakýmkoli lékem nebo protilátkou (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátka) zaměřené na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty.
6. Účastník, který není způsobilý pro příjem DDMVAC nebo Cisplatin-Gemzar.
7. Závažná přecitlivělost na avelumab nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách v anamnéze, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň NCI-CTCAE v5.0 ≥ 3).
8. Účastník s hydronefrózou.
9. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby (např. infekce močových cest).
10. Anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
11. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).

12. Účastník, který v současné době užívá imunosupresivní léky, kromě následujících:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
13. Aktivní autoimunitní onemocnění, která se mohou zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou stavy jako vitiligo, psoriáza, diabetes typu I nebo hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nevyžadující imunosupresivní léčbu.
14. Účastník trpí některým z následujících zdravotních stavů: Addisonova choroba, tyreoiditida/Hashimotova tyreoiditida, systémový lupus erythematodes, Sjogrenův syndrom, sklerodermie, myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom a Graveova choroba.
15. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí formuláře informovaného souhlasu.
16. Jaterní insuficience projevující se jako klinická žloutenka, jaterní encefalopatie a/nebo krvácení z varixů během 60 dnů před screeningem.

17. Klinicky významné, aktivní kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

    • Transmurální infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení
    • Nestabilní angina pectoris
    • Městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association stupeň II nebo vyšší)
    • Závažná srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření
18. Cévní mozková příhoda/mrtvice do 6 měsíců od zařazení.
19. Onemocnění ledvin v konečném stádiu vyžadující dialýzu.
20. Účastník má závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (během minulého roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování.
21. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
22. Léčba zkoumanou látkou během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby.
23. Účast v jiné klinické studii.
24. Účastníci, kteří užívají zakázané léky.
25. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět nebo kojit během studie.
26. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu je zakázáno s výjimkou aplikace inaktivovaných vakcín.
27. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); s výjimkou: alopecie, senzorické neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiné toxicity se stupněm ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího.