Tetra-modalitet blærebevaringsstrategier ved muskelinvasiv blærekreft: TURBT+ kjemoterapi/immunoterapi+ strålebehandling+ vedlikeholdsimmunterapi vs. W&W

Inkluderingskriterier:

1. Levering av signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle prøverelaterte prosedyrer.
2. Mannlig eller kvinnelig deltaker med ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Deltakeren er i stand til og villig til å overholde kravene i prøveprotokollen.
4. Patologisk (histologisk eller cytologisk) og radiologisk bekreftet nydiagnostisert MIBC (T2-T4 N0 M0) eller tilbakevendende tidligere NMIBC.
5. Histologisk bekreftet overgangscellekarsinom.
6. Deltaker med ECOG Performance Status (PS) ≤ 1 ved screeningbesøk.
7. En estimert forventet levetid på mer enn 6 måneder.
8. Ved screeningbesøk, venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon LVEF >50 % ved ekkokardiografi, for deltakere som planla å motta DDMVAC.

9. Deltakeren må ha tilstrekkelige laboratorieverdier ved screeningbesøk som følger:

   1. Hematologisk:

      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
      • Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L
      • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert)

   2. Hepatisk:

      • Totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 × ULN
      • AST ≤ 2,5 × ULN
      • ALT ≤ 2,5 × ULN

   3. Nyre:

      • Estimert kreatininclearance > 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
      • Serumurea ≤ 1,5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
10. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.

11. For kvinnelige deltakere i fertil alder: bruk en av følgende svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 30 dager etter siste behandling med Avelumab.

    • kombinert (østrogen og progesteron) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: enten oral, intravaginal eller transdermal
    • hormonell prevensjon kun progesteron assosiert med hemming av eggløsning: enten oral, injiserbar eller implanterbar
    • intrauterin enhet (IUD)
    • intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
    • bilateral tubal okklusjon
    • vasektomert partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til den kvinnelige forsøksdeltakeren og at den vasektomierte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess)
    • seksuell avholdenhet

Ekskluderingskriterier:

1. Deltaker med ikke-muskelinvasiv blærekreft eller metastatisk sykdom (M1) og/eller lymfeknutepositiv.
2. Deltaker som har gjennomgått radikal cystektomi eller planlegges radikal cystektomi.
3. Histologisk bekreftet plateepitelkarsinom, mikropapillært karsinom, nevroendokrint karsinom, adenokarsinom eller blandet histologi.
4. Deltakeren hadde mottatt behandling for urotelialt karsinom, med noen av følgende anti-kreftterapier før den første dosen av prøvebehandlingen: systemisk kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling.
5. Deltakeren hadde mottatt tidligere behandling med et hvilket som helst medikament eller antistoff (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff) rettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunkt veier.
6. Deltaker som ikke er kvalifisert til å motta DDMVAC eller Cisplatin-Gemzar.
7. Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor Avelumab eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 3).
8. Deltaker med hydronefrose.
9. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av prøvebehandling (f.eks. urinveisinfeksjon).
10. Anamnese med testing positiv for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
11. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved screeningbesøk (positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller HCV RNA hvis anti-HCV antistoffscreeningtesten er positiv).

12. Deltaker som bruker immunsuppressiv medisin, bortsett fra følgende:

    • Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon).
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
13. Aktive autoimmune sykdommer som kan forverres ved mottak av et immunstimulerende middel. Tilstander som vitiligo, psoriasis, diabetes type I eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
14. Deltakeren har en av følgende medisinske tilstander: Addisons sykdom, tyreoiditt/Hashimotos tyreoiditt, systemisk lupus erythematosus, Sjogrens syndrom, sklerodermi, myasthenia gravis, Goodpastures syndrom og Graves sykdom.
15. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykkeskjema.
16. Leverinsuffisiens manifesterer seg som klinisk gulsott, hepatisk encefalopati og/eller variceal blødning innen 60 dager før screening.

17. Klinisk signifikant, aktiv kardiovaskulær sykdom, slik som:

    • Transmuralt hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmelding
    • Ustabil angina
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Grade II eller høyere)
    • Alvorlig hjertearytmi som krever medisinsk behandling
18. Cerebral vaskulær ulykke/slag innen 6 måneder etter påmelding.
19. Sluttstadium nyresykdom som krever dialyse.
20. Deltakeren har alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd.
21. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
22. Behandling med et forsøksmiddel innen 28 dager før første dose av prøvebehandling.
23. Deltakelse i en annen klinisk studie.
24. Deltakere som tar forbudte medisiner.
25. Gravide eller ammende kvinner eller som planlegger å bli gravide eller amme under forsøket.
26. Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av Avelumab er forbudt bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner.
27. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling med grad > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); med unntak av: alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen toksisitet med grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering.