Tetramodalne strategie oszczędzania pęcherza w leczeniu raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie: TURBT + chemio/immunoterapia + radioterapia + immunoterapia podtrzymująca vs. W&W

Kryteria włączenia:

1. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Uczestnik płci męskiej lub żeńskiej, który w momencie wyrażania zgody miał ukończone 18 lat.
3. Uczestnik jest w stanie i chce zastosować się do wymogów protokołu rozprawy.
4. Patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) i radiologicznie potwierdzony nowo zdiagnozowany MIBC (T2-T4 N0 M0) lub nawracający wcześniej NMIBC.
5. Histologicznie potwierdzony rak przejściowokomórkowy.
6. Uczestnik ze statusem sprawności ECOG (PS) ≤ 1 podczas wizyty przesiewowej.
7. Szacunkowa długość życia ponad 6 miesięcy.
8. Podczas wizyty przesiewowej frakcja wyrzutowa lewej komory LVEF > 50% w badaniu echokardiograficznym w przypadku uczestników, którzy planowali otrzymać DDMVAC.

9. Uczestnik musi mieć odpowiednie wyniki badań laboratoryjnych podczas wizyty przesiewowej, jak poniżej:

   1. Hematologiczne:

      • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
      • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l
      • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła zostać przetoczona)

   2. Wątrobiany:

      • Poziom bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN
      • AST ≤ 2,5 × GGN
      • ALT ≤ 2,5 × GGN

   3. Nerkowy:

      • Szacunkowy klirens kreatyniny > 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
      • Mocznik w surowicy ≤ 1,5 x GGN
      • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN.
10. Uczestniczka w wieku rozrodczym musi mieć podczas badania przesiewowego ujemny wynik testu ciążowego w surowicy.

11. W przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym: należy stosować jedną z następujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 30 dni po ostatnim podaniu leku Avelumab.

    • złożona (estrogenowa i progesteronowa) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa lub przezskórna
    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji: doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepialna
    • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
    • wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    • obustronne zamknięcie jajowodów
    • partner poddany wazektomii (pod warunkiem, że partner ten jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania i że partner poddany wazektomii otrzymał ocenę medyczną potwierdzającą powodzenie operacji)
    • abstynencja seksualna

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnik z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego lub chorobą przerzutową (M1) i/lub dodatnimi węzłami chłonnymi.
2. Uczestnik, który przeszedł radykalną cystektomię lub planuje radykalną cystektomię.
3. Histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy, rak mikrobrodawkowy, rak neuroendokrynny, gruczolakorak lub histologia mieszana.
4. Uczestnik był leczony z powodu raka nabłonka dróg moczowych dowolną z następujących terapii przeciwnowotworowych przed pierwszą dawką leczenia próbnego: chemioterapia ogólnoustrojowa, celowana terapia małocząsteczkowa lub radioterapia.
5. Uczestnik był wcześniej leczony jakimkolwiek lekiem lub przeciwciałem (przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4) ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub punkt kontrolny ścieżki.
6. Uczestnik, który nie kwalifikuje się do otrzymania DDMVAC lub Cisplatin-Gemzar.
7. Historia ciężkiej nadwrażliwości na awelumab lub którykolwiek składnik jego postaci, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (NCI-CTCAE v5.0 stopień ≥ 3).
8. Uczestnik z wodonerczem.
9. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku próbnego (np. infekcja dróg moczowych).
10. Historia pozytywnych wyników testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
11. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty przesiewowej (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub RNA HCV, jeśli wynik testu przesiewowego na obecność przeciwciał anty-HCV jest dodatni).

12. Uczestnik aktualnie stosujący leki immunosupresyjne, z wyjątkiem:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. Zastrzyk dostawowy).
    • Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
13. Aktywne choroby autoimmunologiczne, które mogą ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Do badania kwalifikują się takie schorzenia, jak bielactwo nabyte, łuszczyca, cukrzyca typu I czy choroby niedoczynności lub nadczynności tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego.
14. Uczestnik cierpi na którekolwiek z następujących schorzeń: choroba Addisona, zapalenie tarczycy/zapalenie tarczycy Hashimoto, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjogrena, twardzina skóry, miastenia, zespół Goodpasture'a i choroba Grave'a.
15. Wszelkie schorzenia psychiczne, które uniemożliwiają zrozumienie lub wyrażenie formularza świadomej zgody.
16. Niewydolność wątroby objawiająca się żółtaczką kliniczną, encefalopatią wątrobową i/lub krwawieniem z żylaków w ciągu 60 dni przed badaniem przesiewowym.

17. Klinicznie istotna, aktywna choroba układu krążenia, taka jak:

    • Przezścienny zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
    • Niestabilna dławica piersiowa
    • Zastoinowa niewydolność serca (stopień II lub wyższy w klasyfikacji New York Heart Association)
    • Poważna arytmia serca wymagająca leczenia
18. Udar naczyniowy mózgu/udar mózgu w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
19. Schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializy.
20. Uczestnik cierpi na ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie okrężnicy, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub schorzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze.
21. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
22. Leczenie badanym środkiem w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
23. Udział w kolejnym badaniu klinicznym.
24. Uczestnicy biorący zabronione leki.
25. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę lub karmienie piersią w trakcie badania.
26. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki awelumabu jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
27. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem o stopniu > 1 (NCI-CTCAE wersja 5.0); z wyjątkiem: łysienia, neuropatii czuciowej stopnia ≤ 2 lub innej toksyczności stopnia ≤ 2, która w ocenie badacza nie stanowi zagrożenia dla bezpieczeństwa.