Tetra-modaliteitsstrategieën voor blaasbehoud bij spierinvasieve blaaskanker: TURBT+ chemo/immunotherapie+ bestralingstherapie+ onderhoudsimmunotherapie versus. W&W

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) voorafgaand aan eventuele proefgerelateerde procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke deelnemer die ≥ 18 jaar oud is op het moment van toestemming.
3. Deelnemer is in staat en bereid om te voldoen aan de eisen van het onderzoeksprotocol.
4. Pathologisch (histologisch of cytologisch) en radiologisch bevestigde nieuw gediagnosticeerde MIBC (T2-T4 N0 M0) of recidiverend eerder NMIBC.
5. Histologisch bevestigd transitioneel celcarcinoom.
6. Deelnemer met ECOG-prestatiestatus (PS) ≤ 1 bij screeningbezoek.
7. Een geschatte levensverwachting van meer dan 6 maanden.
8. Tijdens het screeningsbezoek was de linkerventrikelejectiefractie LVEF >50% op basis van echocardiografie, voor deelnemers die van plan waren DDMVAC te ontvangen.

9. De deelnemer moet tijdens het screeningsbezoek adequate laboratoriumwaarden hebben, als volgt:

   1. Hematologisch:

      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
      • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l
      • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd)

   2. Lever:

      • Totaal bilirubineniveau ≤ 1,5 × ULN
      • AST ≤ 2,5 × ULN
      • ALT ≤ 2,5 × ULN

   3. Nier:

      • Geschatte creatinineklaring > 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule
      • Serumureum ≤ 1,5 x ULN
      • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
10. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

11. Voor vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden: gebruik een van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het gehele onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste behandeling met Avelumab.

    • gecombineerde (oestrogeen en progesteron) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal of transdermaal
    • Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar of implanteerbaar
    • spiraaltje (spiraaltje)
    • intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
    • bilaterale occlusie van de tuba
    • partner die een vasectomie heeft ondergaan (op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de vrouwelijke proefdeelnemer en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie)
    • seksuele onthouding

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer met niet-spierinvasieve blaaskanker of gemetastaseerde ziekte (M1) en/of lymfeklierpositief.
2. Deelnemer die een radicale cystectomie heeft ondergaan of een radicale cystectomie zal ondergaan.
3. Histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom, micropapillair carcinoom, neuro-endocrien carcinoom, adenocarcinoom of gemengde histologie.
4. De deelnemer was vóór de eerste dosis van de proefbehandeling behandeld voor urotheelcarcinoom met een van de volgende antikankertherapieën: systemische chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie.
5. Deelnemer was eerder behandeld met een geneesmiddel of antilichaam (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4 antilichaam) gericht op co-stimulatie of controlepunt van T-cellen paden.
6. Deelnemers die niet in aanmerking komen voor het ontvangen van DDMVAC of Cisplatine-Gemzar.
7. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor Avelumab of enig bestanddeel van de formuleringen ervan, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI-CTCAE v5.0 graad ≥ 3).
8. Deelnemer met hydronefrose.
9. Actieve infectie die systemische therapie vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling (bijv. urineweginfectie).
10. Geschiedenis van positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
11. Hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie tijdens screeningsbezoek (positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HCV-RNA als de screeningstest op anti-HCV-antilichamen positief is).

12. Deelnemer gebruikt momenteel immunosuppressieve medicatie, behalve de volgende:

    • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie).
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig.
    • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan).
13. Actieve auto-immuunziekten die kunnen verslechteren na toediening van een immuunstimulerend middel. Aandoeningen zoals vitiligo, psoriasis, diabetes type I of hypo- of hyperschildklierziekten waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
14. De deelnemer heeft een van de volgende medische aandoeningen: de ziekte van Addison, thyreoïditis/Hashimoto-thyroïditis, systemische lupus erythematosus, het syndroom van Sjögren, sclerodermie, myasthenia gravis, het syndroom van Goodpasture en de ziekte van Grave.
15. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of weergeven van het formulier voor geïnformeerde toestemming zou belemmeren.
16. Leverinsufficiëntie die zich manifesteert als klinische geelzucht, hepatische encefalopathie en/of varicesbloeding binnen 60 dagen voorafgaand aan de screening.

17. Klinisch significante, actieve hart- en vaatziekten, zoals:

    • Transmuraal myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijving
    • Instabiele angina
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association Classificatie Graad II of hoger)
    • Ernstige hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen
18. Cerebraal vasculair accident/beroerte binnen 6 maanden na inschrijving.
19. Nierziekte in het eindstadium waarbij dialyse nodig is.
20. De deelnemer heeft ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmaandoeningen, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag.
21. Voorafgaande orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
22. Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de proefbehandeling.
23. Deelname aan een andere klinische proef.
24. Deelnemers die verboden medicijnen gebruiken.
25. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens de proef.
26. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis Avelumab is verboden, behalve bij toediening van geïnactiveerde vaccins.
27. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie met graad > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); met uitzondering van: alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere toxiciteit met graad ≤ 2 die op basis van het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormt.