Tetramodale Strategien zur Blasenerhaltung bei muskelinvasivem Blasenkrebs: TURBT + Chemo-/Immuntherapie + Strahlentherapie + Erhaltungsimmuntherapie vs. W&W

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung (ICF) vor allen studienbezogenen Verfahren.
2. Männlicher oder weiblicher Teilnehmer, der zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt war.
3. Der Teilnehmer ist in der Lage und willens, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
4. Pathologisch (histologisch oder zytologisch) und radiologisch bestätigter neu diagnostizierter MIBC (T2-T4 N0 M0) oder wiederkehrender früherer NMIBC.
5. Histologisch bestätigtes Übergangszellkarzinom.
6. Teilnehmer mit ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤ 1 beim Screening-Besuch.
7. Eine geschätzte Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
8. Beim Screening-Besuch wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiographie >50 % ermittelt, für Teilnehmer, die DDMVAC erhalten wollten.

9. Der Teilnehmer muss beim Screening-Besuch über ausreichende Laborwerte wie folgt verfügen:

   1. Hämatologische:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
      • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L
      • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (möglicherweise transfundiert)

   2. Leber:

      • Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN
      • AST ≤ 2,5 × ULN
      • ALT ≤ 2,5 × ULN

   3. Nieren:

      • Geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
      • Serumharnstoff ≤ 1,5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
10. Bei einer weiblichen Teilnehmerin im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

11. Für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter: Wenden Sie während der gesamten Studie und 30 Tage nach der letzten Verabreichung von Avelumab eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden an.

    • kombinierte (Östrogen und Progesteron) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: entweder oral, intravaginal oder transdermal
    • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron und Hemmung des Eisprungs: entweder oral, injizierbar oder implantierbar
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
    • beidseitiger Tubenverschluss
    • Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der Partner ist der alleinige Sexualpartner der weiblichen Studienteilnehmerin und der Vasektomierte hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten)
    • sexuelle Abstinenz

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs oder metastasierender Erkrankung (M1) und/oder positivem Lymphknoten.
2. Teilnehmer, der sich einer radikalen Zystektomie unterzogen hat oder bei dem eine radikale Zystektomie geplant ist.
3. Histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom, mikropapilläres Karzinom, neuroendokrines Karzinom, Adenokarzinom oder gemischte Histologie.
4. Der Teilnehmer hatte vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Behandlung wegen eines Urothelkarzinoms mit einer der folgenden Krebstherapien erhalten: systemische Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie.
5. Der Teilnehmer hatte zuvor eine Behandlung mit einem Arzneimittel oder Antikörper (Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-CTLA-4-Antikörper) erhalten, der auf die Kostimulation oder den Checkpoint von T-Zellen abzielt Wege.
6. Teilnehmer, die nicht berechtigt sind, DDMVAC oder Cisplatin-Gemzar zu erhalten.
7. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder einen seiner Bestandteile, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen monoklonale Antikörper (NCI-CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
8. Teilnehmer mit Hydronephrose.
9. Aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Therapie erfordert (z. B. Harnwegsinfektion).
10. Vorgeschichte: positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom.
11. Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening-Besuch (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screeningtest positiv ist).

12. Teilnehmer, der derzeit immunsuppressive Medikamente einnimmt, mit Ausnahme der folgenden:

    • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion).
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans).
13. Aktive Autoimmunerkrankungen, die sich durch die Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern können. Teilnahmeberechtigt sind Erkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis, Diabetes Typ I oder Hypo- oder Hyperschilddrüsenerkrankungen, die keiner immunsuppressiven Behandlung bedürfen.
14. Der Teilnehmer hat eine der folgenden Erkrankungen: Morbus Addison, Thyreoiditis/Hashimoto-Thyreoiditis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, Myasthenia gravis, Goodpasture-Syndrom und Morbus Basedow.
15. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
16. Leberinsuffizienz, die sich als klinischer Ikterus, hepatische Enzephalopathie und/oder Varizenblutung innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening manifestiert.

17. Klinisch bedeutsame, aktive Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie zum Beispiel:

    • Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme
    • Instabile Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Grad II oder höher)
    • Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern
18. Zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
19. Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erfordert.
20. Der Teilnehmer hat schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose, oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens.
21. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
22. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung.
23. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie.
24. Teilnehmer, die verbotene Medikamente einnehmen.
25. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden oder stillen möchten.
26. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe.
27. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit Grad > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); mit Ausnahme von: Alopezie, sensorischer Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderen Toxizitäten mit Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.