Tetra-modalitet blærebevarelsesstrategier ved muskelinvasiv blærekræft: TURBT+ Kemo/immunterapi+ Stråleterapi+ Vedligeholdelse Immunterapi vs. W&W

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) før eventuelle forsøgsrelaterede procedurer.
2. Mandlig eller kvindelig deltager med ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Deltageren er i stand til og villig til at overholde kravene i prøveprotokollen.
4. Patologisk (histologisk eller cytologisk) og radiologisk bekræftet nydiagnosticeret MIBC (T2-T4 N0 M0) eller tilbagevendende tidligere NMIBC.
5. Histologisk bekræftet overgangscellekarcinom.
6. Deltager med ECOG Performance Status (PS) ≤ 1 ved screeningsbesøg.
7. En forventet levetid på mere end 6 måneder.
8. Ved screeningsbesøg, venstre ventrikulær ejektionsfraktion LVEF >50 % ved ekkokardiografi, for deltagere, der planlagde at modtage DDMVAC.

9. Deltageren skal have tilstrækkelige laboratorieværdier ved screeningsbesøg som følger:

   1. Hæmatologisk:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
      • Blodpladeantal ≥ 100 × 10^9/L
      • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet)

   2. Hepatisk:

      • Totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × ULN
      • AST ≤ 2,5 × ULN
      • ALT ≤ 2,5 × ULN

   3. Nyre:

      • Estimeret kreatininclearance > 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen
      • Serumurinstof ≤ 1,5 x ULN
      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.
10. Kvindelig deltager i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screeningen.

11. For kvindelige deltagere i den fødedygtige alder: Brug en af ​​følgende yderst effektive præventionsmetoder under hele forsøget og i 30 dage efter den sidste behandling med Avelumab.

    • kombineret (østrogen og progesteron) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: enten oral, intravaginal eller transdermal
    • hormonel prævention, der kun indeholder progesteron forbundet med hæmning af ægløsning: enten oral, injicerbar eller implanterbar
    • intrauterin enhed (IUD)
    • intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
    • bilateral tubal okklusion
    • vasektomeret partner (forudsat at partneren er den kvindelige forsøgsdeltagers eneste seksuelle partner, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes)
    • seksuel afholdenhed

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager med ikke-muskelinvasiv blærekræft eller metastatisk sygdom (M1) og/eller lymfeknudepositiv.
2. Deltager, der har gennemgået radikal cystektomi eller er planlagt til radikal cystektomi.
3. Histologisk bekræftet planocellulært karcinom, mikropapillært karcinom, neuroendokrint karcinom, adenokarcinom eller blandet histologi.
4. Deltageren havde modtaget behandling for urothelialt karcinom med en hvilken som helst af følgende anti-cancer-terapier før den første dosis af forsøgsbehandling: systemisk kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling.
5. Deltageren havde modtaget forudgående behandling med et hvilket som helst lægemiddel eller antistof (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof) rettet mod T-celle co-stimulering eller kontrolpunkt veje.
6. Deltager, der ikke er berettiget til at modtage DDMVAC eller Cisplatin-Gemzar.
7. Anamnese med svær overfølsomhed over for Avelumab eller enhver komponent i dets formuleringer, inklusive kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI-CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
8. Deltager med hydronefrose.
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (f.eks. urinvejsinfektion).
10. Anamnese med testning positiv for human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
11. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screeningsbesøg (positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screeningtesten er positiv).

12. Deltager, der i øjeblikket bruger immunsuppressiv medicin, bortset fra følgende:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion).
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
13. Aktive autoimmune sygdomme, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Tilstande som vitiligo, psoriasis, diabetes type I eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
14. Deltageren har en af ​​følgende medicinske tilstande: Addisons sygdom, thyroiditis/Hashimoto's thyroiditis, systemisk lupus erythematosus, Sjogrens syndrom, sklerodermi, myasthenia gravis, Goodpastures syndrom og Graves sygdom.
15. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykkeformular.
16. Leverinsufficiens manifesterer sig som klinisk gulsot, hepatisk encefalopati og/eller variceal blødning inden for 60 dage før screening.

17. Klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sygdom, såsom:

    • Transmuralt myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding
    • Ustabil angina
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Grade II eller højere)
    • Alvorlig hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling
18. Cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde inden for 6 måneder efter tilmelding.
19. Nyresygdom i slutstadiet, der kræver dialyse.
20. Deltageren har alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd.
21. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
22. Behandling med et forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
23. Deltagelse i et andet klinisk forsøg.
24. Deltagere, der tager forbudt medicin.
25. Gravide eller ammende kvinder, eller som er planlagt til at blive gravid eller amme under forsøget.
26. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af Avelumab er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
27. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling med grad > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); med undtagelse af: alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden toksicitet med Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering.