Estratégias de preservação da bexiga por tetramodalidade no câncer de bexiga músculo-invasivo: TURBT + Quimio/imunoterapia + Radioterapia + Imunoterapia de manutenção vs. W&W

Critérios de inclusão:

1. Fornecimento de formulário de consentimento informado (CIF) assinado e datado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Participante do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. O participante é capaz e deseja cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
4. MIBC recém-diagnosticado confirmado patologicamente (histologicamente ou citologicamente) e radiologicamente (T2-T4 N0 M0) ou NMIBC previamente recorrente.
5. Carcinoma de células transicionais confirmado histologicamente.
6. Participante com status de desempenho ECOG (PS) ≤ 1 na visita de triagem.
7. Uma expectativa de vida estimada em mais de 6 meses.
8. Na consulta de triagem, fração de ejeção do ventrículo esquerdo FEVE >50% por ecocardiografia, para participantes planejados para receber DDMVAC.

9. O participante deve ter valores laboratoriais adequados na visita de triagem como segue:

   1. Hematológico:

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
      • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L
      • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundida)

   2. Hepático:

      • Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
      • AST ≤ 2,5 × LSN
      • ALT ≤ 2,5 × LSN

   3. Renal:

      • Depuração de creatinina estimada > 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
      • Uréia sérica ≤ 1,5 x LSN
      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
10. A participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem.

11. Para participantes do sexo feminino com potencial para engravidar: use um dos seguintes métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 30 dias após a última administração do tratamento com Avelumab.

    • contracepção hormonal combinada (estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação: oral, intravaginal ou transdérmica
    • contracepção hormonal apenas com progesterona associada à inibição da ovulação: oral, injetável ou implantável
    • dispositivo intrauterino (DIU)
    • sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)
    • oclusão tubária bilateral
    • parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual da mulher participante do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico)
    • abstinência sexual

Critérios de exclusão:

1. Participante com câncer de bexiga não invasivo muscular ou doença metastática (M1) e/ou linfonodo positivo.
2. Participante que foi submetido à cistectomia radical ou está planejado para cistectomia radical.
3. Carcinoma espinocelular confirmado histologicamente, carcinoma micropapilar, carcinoma neuroendócrino, adenocarcinoma ou histologia mista.
4. O participante recebeu tratamento para carcinoma urotelial, com qualquer uma das seguintes terapias anticâncer antes da primeira dose do tratamento experimental: quimioterapia sistêmica, terapia direcionada de pequenas moléculas ou radioterapia.
5. O participante recebeu tratamento prévio com qualquer medicamento ou anticorpo (anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4) direcionado à coestimulação ou ponto de verificação de células T caminhos.
6. Participante que não é elegível para receber DDMVAC ou Cisplatina-Gemzar.
7. História de hipersensibilidade grave ao Avelumab ou a qualquer componente das suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI-CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
8. Participante com hidronefrose.
9. Infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental (por exemplo, infecção do trato urinário).
10. História de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
11. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na consulta de triagem (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).

12. Participante atualmente em uso de medicação imunossupressora, exceto:

    • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada).
13. Doenças autoimunes ativas que podem piorar após receber um agente imunoestimulante. Condições como vitiligo, psoríase, diabetes tipo I ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
14. O participante tem qualquer uma das seguintes condições médicas: doença de Addison, tireoidite/tireoidite de Hashimoto, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerodermia, miastenia gravis, síndrome de Goodpasture e doença de Grave.
15. Qualquer condição psiquiátrica que proíba a compreensão ou a prestação do termo de consentimento livre e esclarecido.
16. Insuficiência hepática manifestando-se como icterícia clínica, encefalopatia hepática e/ou sangramento por varizes nos 60 dias anteriores à triagem.

17. Doença cardiovascular ativa e clinicamente significativa, como:

    • Infarto do miocárdio transmural dentro de 6 meses após a inscrição
    • Angina instável
    • Insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da New York Heart Association Grau II ou superior)
    • Arritmia cardíaca grave que requer tratamento médico
18. Acidente vascular cerebral/AVC dentro de 6 meses após a inscrição.
19. Doença renal em estágio terminal que requer diálise.
20. O participante tem condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imunológica, doença inflamatória intestinal, pneumonite imunológica, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo.
21. Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
22. Tratamento com um agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
23. Participação em outro ensaio clínico.
24. Participantes que estão tomando medicamentos proibidos.
25. Mulheres grávidas ou amamentando ou que planejam engravidar ou amamentar durante o estudo.
26. A vacinação nas 4 semanas após a primeira dose de Avelumab é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
27. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior com Grau > 1 (NCI-CTCAE v 5.0); com exceção de: alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2, ou outra toxicidade com Grau ≤ 2 não constituindo um risco de segurança com base no julgamento do investigador.