Studie o účinnosti Tranilastu při léčbě středně až velkého objemu benigní hyperplazie prostaty

Benigní hyperplazie prostaty (BPH) je jedním z nejčastějších onemocnění močového a reprodukčního systému u starších mužů. Incidence histologické BPH u mužů ve věku 60 a více let je více než 50 %, ve věku 80 let dosahuje až 83 %. Přibližně 50 % případů BPH může vést ke středně těžkým až závažným symptomům dolních močových cest (LUTS) a dokonce k závažným komplikacím, jako je hydronefróza, která výrazně ovlivňuje kvalitu života a zdraví pacientů a přináší také velkou sociální a zdravotní zátěž.

Jedním z důležitých rizikových faktorů pro klinickou progresi BHP je objem prostaty. Riziko akutní retence moči a chirurgické intervence u pacientů s BPH se významně zvýšilo s nárůstem objemu prostaty. Prostata středního až velkého objemu (objem prostaty ≥ 60 ml) pravděpodobněji způsobí obstrukci vývodu močového měchýře a těžkou hematurii a chirurgická léčba je poměrně obtížná s výrazně zvýšenou obtížností operace a komplikacemi. Proto je kontrola objemu prostaty klíčová při léčbě benigní hyperplazie prostaty.

V současné době běžně používanými léky pro léčbu velkoobjemové hyperplazie prostaty v klinické praxi jsou 5 inhibitory α-reduktázy a antagonisté α-receptorů. Mechanismus účinku inhibitorů 5α-reduktázy (jako je finasterid, aprepit atd.) spočívá v inhibici tvorby dihydrotestosteronu za účelem snížení objemu prostaty. Asi 40 % pacientů však špatně reaguje na tyto léky a dlouhodobé užívání těchto léků může vést k nežádoucím reakcím, jako je zhoršená sexuální funkce (erektilní dysfunkce, snížené libido atd.), nepříjemné pocity v prsou a vyrážka. Mechanismus účinku antagonistů alfa receptorů (jako je doxazosin, tamsulosin aj.) spočívá ve snížení tlaku hladkého svalstva uretry a zmírnění symptomů LUTS způsobených BPH, ale nemohou zasahovat do kontinuálního zvyšování objemu prostaty.

Quinilast je vysoce účinný a bezpečný stabilizátor žírných buněk, inhibitor TGF - β dráhy a protizánětlivá látka. Má stabilizační účinek na buněčnou membránu žírných buněk a eozinofilů, zabraňuje jejich degranulaci a inhibuje uvolňování histaminových a 5-hydroxytryptaminových alergenů. Má významný inhibiční účinek na kožní alergie vyvolané protilátkami IgE a experimentální astma u potkanů. Quinilast může také inhibovat syntézu kolagenu ve fibroblastech a je v současné době široce používán k léčbě alergických onemocnění a jizev. Po perorálním podání se léčivo rychle vstřebává v gastrointestinálním traktu s dobou maximální plazmatické koncentrace 2-3 hodiny. Je široce distribuován ve všech orgánech a tkáních, s nejvyšší koncentrací v průduškách a plicích, dále v játrech, ledvinách a tenkém střevě. Plazmatický poločas je 5-8,6 hodin a koncentrace léku v krvi významně klesá o 24 hodin, což ztěžuje detekci po 48 hodinách. Metabolizuje se v játrech, po podání se vylučuje hlavně močí. Metabolity v těle zahrnují produkt demethylace tranilastu v pozici 4, stejně jako kombinaci kyseliny sírové a kyseliny glukuronové. Předchozí studie potvrdily, že dráha TGF - β je jednou z důležitých drah, které podporují výskyt a rozvoj BPH. Náš výzkum potvrzuje, že fenomén endoteliálního mezenchymálního přechodu je důležitým faktorem podporujícím progresi BPH.

TGF-pi a VEGFA secernované žírnými buňkami jsou důležité cytokiny, které podporují endoteliální mezenchymální přechod u BPH, a stabilizující mastocyty mohou inhibovat přechod z endoteliálních buněk na mezenchymální. Výzkumníci potvrdili experimenty na zvířatech, že orální podávání tranilastu (100 mg/kg/d, n=10) myším s BPH po dobu 30 po sobě jdoucích dnů vedlo ke snížení endoteliálního mezenchymálního přechodu a stupně BPH v prostatě myší. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v tělesné hmotnosti ve srovnání s kontrolní skupinou a žádná myš neuhynula. Vyšetřovatelé se proto domnívají, že tranilast má slibnou aplikační vyhlídku v léčbě BPH.

Běžně používaná dávka tranilastu v klinické léčbě alergických onemocnění a jizev je 100 mg třikrát denně (TID). V současné době neexistují žádné výzkumné zprávy o použití tranilastu k léčbě BPH, takže účinné dávkování tranilastu pro léčbu BPH není jasné. Tranilast provedl dlouhodobou klinickou studii (PRESTO test) pro léčbu aterosklerózy u více než 10 000 lidí s denní dávkou 600 mg a 900 mg. Častými nežádoucími účinky (1% -10%) jsou nauzea, abnormální funkce jater a vysoká hladina kreatininu v séru. Nežádoucí účinky vymizí po vysazení léku. Na základě našeho předchozího základu, běžných dávek tranilastu a úvah o dávkování a bezpečnosti v předchozích klinických studiích vytvořili výzkumníci v této studii skupinu s nízkou dávkou (tranilast 100 mg třikrát denně) a skupinu s vysokou dávkou (tranilast 200 mg třikrát denně). předběžně vyhodnotit proveditelnost aplikace tranilastu v klinické léčbě BHP, čímž se vytvoří základ pro budoucí nové léčebné metody BPH.