Léčba samotným aspirinem versus aspirinem v kombinaci s fondaparinuxem před časným koronárním vyšetřením u pacientů s infarktem myokardu bez elevace ST (FOXY)

Souvislosti Současné pokyny Evropské kardiologické společnosti (2023) (ESC) a American Heart Association (2014) (AHA) poskytují doporučení třídy I pro podávání aspirinu spolu s antikoagulantem při okamžité léčbě non-ST-elevace Infarkt myokardu (NSTEMI). U pacientů, u kterých je plánována koronární angiografie (CAG) do 24 hodin, se doporučuje zahájit bolus nefrakcionovaného heparinu (UFH) 70-100 U/kg s následnou nastavitelnou infuzí až do aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APPT) 60-80 sekund . Pacientům, u kterých není plánována CAG do 24 hodin, se doporučuje léčit fondaparinux 2,5 mg subkutánně (s.c.) jednou denně až do potenciální revaskularizace s perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo propuštěním. Podle klinických doporučení Dánské kardiologické společnosti (DSC) je fondaparinux doporučován jako první volba pro všechny pacienty s NSTEMI v Dánsku a heparin se v této indikaci používá jen zřídka.

Ruptura plátu u NSTEMI vede nejen k aktivaci krevních destiček, ale také k aktivaci koagulační kaskády prostřednictvím expozice tkáňového faktoru ve vnější dráze. Tato kaskáda vede k aktivaci faktoru VII a X, které štěpí protrombin na trombin. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin, což vede k tvorbě trombu. Fondaparinux, syntetický pentasacharid, se přímo váže na antitrombin a zvyšuje jeho účinek, specificky inhibuje aktivovaný faktor X narušující koagulační kaskádu. Fondaparinux má poločas asi 17 hodin ve srovnání s pouhými 1,5 hodinami u UFH. To činí podávání a monitorování léčby UFH podstatně obtížnější a časově náročnější ve srovnání s léčbou fondaparinuxem.

Důkazy za doporučením I. třídy pro antikoagulační léčbu u pacientů s NSTEMI jsou založeny na dvou metaanalýzách: Oler et al. (1996) a Eikelboom a kol. (2000).

Metaanalýza od Olera et al. zahrnovalo šest studií, které zkoumaly účinek kombinované terapie s aspirinem a heparinem ve srovnání se samotnou aspirinem u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST (NSTEACS), zahrnujícím nestabilní anginu pectoris (UAP) a infarkt myokardu bez elevace ST (NSTEMI). ). Studie neprokázala žádné statisticky významné snížení relativního rizika (RR) = 0,67 (95% CI 0,44-1,02) pro nový infarkt myokardu (IM) nebo smrt. Výsledky však naznačovaly trend k potenciálnímu pozitivnímu efektu kombinované léčby jak heparinem, tak aspirinem.

Indikace možného pozitivního efektu kombinované léčby jak aspirinem, tak antikoagulancii byla dále posílena publikací studie FRISC I (1996), která zahrnovala 1506 pacientů s NSTEACS. To bylo dvakrát více pacientů než ve všech studiích zahrnutých do metaanalýzy Oler et al. Pacienti ve studii FRISC I byli randomizováni k léčbě buď aspirinem a placebem nebo aspirinem a dalteparinem (nízkomolekulární heparin [LMWH]). Primárním cílovým parametrem byl výskyt úmrtí nebo nového IM do 6 dnů. Výsledky ukázaly významné snížení primárního cílového parametru s poměrem šancí (OR) 0,37 (95% CI 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom a kol. rozšířil metaanalýzu Oler et al. zahrnout studii FRISC-I (2000). Rozšířená metaanalýza prokázala statisticky významný OR 0,53 (95% CI 0,38-0,73, p<0,001) ve prospěch kombinované terapie ve srovnání se samotnou aspirinem při zvažování úmrtí a nového IM u pacientů s NSTEACS.

Je důležité poznamenat, že tyto studie byly provedeny v době, kdy invazivní hodnocení pomocí CAG nebylo rutinně prováděno u pacientů s NSTEACS. Například studie FRISC-I ukázala, že celkový počet revaskularizací po 6 dnech dosáhl 0,8 % a bylo to způsobeno nezvladatelnou anginou pectoris navzdory relevantní medikaci.

Časné invazivní hodnocení u pacientů s NSTEMI bylo zavedeno až po roce 1999. Základním kamenem této změny byla studie FRISC-II (1999), která zkoumala efekt časné invazivní strategie oproti lékařské léčbě u pacientů s NSTEMI. U 96 % pacientů v invazivní větvi byla CAG provedena do 7 dnů s mediánem 4 dnů. Všichni pacienti byli léčeni buď LMWH nebo UFH před CAG nebo alespoň pět dní v neinvazivní větvi. Pacienti léčení invazivně ve srovnání s neinvazivně vykazovali snížení rizika úmrtí nebo nového IM po šesti měsících s poměrem rizika 0,78 (95% CI 0,62-0,98, p=0,031). Pokud se vezme v úvahu samotný, výskyt nového IM, snížení rizika bylo také významně sníženo. Samotný rozdíl v mortalitě nebyl významně snížen, ale v invazivní větvi byl trend ke snížení. Kromě toho se výskyt symptomů a readmise snížily na polovinu. Dnes je u všech pacientů s NSTEMI doporučována časná invazivní léčba.

V roce 2006 studie OASIS 5, randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) s 20 078 pacienty, prokázala, že léčba fondaparinuxem není horší než léčba enoxaparinem (LMWH) v kombinované terapii s aspirinem u pacientů s NSTEACS. Primárním cílovým parametrem byla smrt, nový infarkt myokardu nebo refrakterní ischemie do 9 dnů a studie ukázala poměr rizika 1,01 (95% CI 0,90-1,13). Je zajímavé, že léčba enoxaparinem byla spojena s vyšším rizikem krvácení, dlouhodobou mortalitou a morbiditou. Tyto výsledky byly základem pro současná doporučení ESC, která doporučují léčbu fondaparinuxem u pacientů s NSTEMI, pokud CAG a případně PCI nejsou dostupné do 24 hodin.

Riziko krvácení:

Intuitivně, kombinovaná léčba aspirinem spolu s antikoagulantem zvýší riziko krvácení ve srovnání s aspirinem samotným. V metaanalýze od Eikelboom et al. (2000) prokázali zvýšený OR 1,88 (CI 95% 0,60-5,87, p= 0,28) pro závažné krvácení při léčbě UFH a aspirinem ve srovnání se samotnou aspirinem. Tento výsledek nebyl významný, mohl však znamenat zvýšené riziko krvácení při kombinované léčbě.

Metaanalýza od Eikelboom et al. neuvedl výsledky o mírném krvácení. Přezkoumáním článků zahrnutých v metaanalýze od Eikelboom et al. jeden po druhém lze pozorovat zřetelnou tendenci ke zvýšenému riziku drobného krvácení. Výskyt drobných krvácení se pohybuje v rozmezí 6–14 % ve skupině s kombinovanou terapií oproti 0–3 % ve skupině se samotnou aspirinem. I když nebyla provedena žádná statistická analýza, rozdíl v drobném krvácení je nepochybně významný.

Závažná krvácení zahrnovala události, jako je intrakraniální krvácení, nutnost krevní transfuze a krvácení s následkem smrti. Menší krvácení odkazovalo na hematomy a krvácení z místa zavedení, ačkoli přesné definice malého a závažného krvácení se studie od studie lišily.

Podstatná část drobných krvácivých komplikací byla spojena s katetrizací. To bylo pozorováno i ve studii FRISC-II, kde byl pozorován zvýšený výskyt krvácení v invazivní větvi ve srovnání s neinvazivní větví, a to i přes kratší dobu léčby LMWH v invazivní větvi.

Odůvodnění:

Všechny výše uvedené studie byly provedeny v období, kdy časná invazivní léčba v žádném případě nebyla standardní praxí v léčbě pacientů s NSTEMI. Ve studii FRISC-I, kterou je nutno chápat jako jeden z hlavních pilířů zavádění antikoagulační léčby v akutním prostředí NSTEMI, bylo po 6 dnech revaskularizováno pouze 0,8 % všech pacientů. To je v podstatném kontrastu v dnešní praxi, kde roční zpráva z Dánského srdečního registru z roku 2022 ukázala, že 96 % pacientů s NSTEMI nebo UAP bylo invazivně vyšetřeno a potenciálně revaskularizováno do 72 hodin. To musí v každém případě vyvolat otázky o platnosti studií jako základu pro současné pokyny pro léčbu NSTEMI.

Přehodnocení současné léčebné strategie je dále podpořeno potenciálním zvýšeným rizikem krvácení spojeného s kombinovanou terapií ve srovnání se samotnou aspirinem. Je proto přirozené klást si otázku, zda v současné době nevystavujeme pacienty při současném léčebném režimu zbytečnému riziku.

Snížení rozsahu lékařské péče pro pacienty s NSTEMI by navíc vedlo ke snížení nákladů. Dále byste očekávali snížení pracovní zátěže na kardiologických odděleních, zejména těch, kteří používají UFH jako první volbu pro antikoagulační léčbu, protože vyžaduje pečlivé sledování APPT.

Výběr komparátorů Tato studie bude porovnávat pouze fondaparinux a aspirin oproti samotnému aspirinu, protože to je standardní praxe v Dánsku. Podle doporučení AHA zahrnují možnosti antikoagulace Enoxaparin, UFH, fondaparinux nebo bivalirudin. Podobně ESC doporučuje použít UFH, pokud je CAG provedena do 24 hodin, a fondaparinux, pokud je výkon odložen za 24 hodin. Důkazy z předchozích studií (Eikelboom et al. a Yusuf et al.) ukázaly, že účinnost UFH je ekvivalentní LMWH a že fondaparinux je ekvivalentní LMWH. Na základě toho se výzkumníci domnívají, že výsledky z této studie mohou být aplikovatelné na další možnosti antikoagulačních možností před CAG u pacientů s NSTEMI, a nikoli výhradně na fondaparinux.

Cíle:

Primární cíl:

Porovnat účinnost u pacientů léčených samotným aspirinem ve srovnání s kombinovanou terapií fondaparinuxem a aspirinem před časnou invazivní strategií u pacientů s NSTEMI.

Sekundární cíl:

Vyhodnotit a porovnat relativní riziko krvácení spojené s použitím samotného aspirinu a v kombinaci s fondaparinuxem před invazivní strategií u pacientů s NSTEMI

Hypotéza:

• Léčba samotným aspirinem není horší v prevenci úmrtí, nového IM a refrakterní ischémie do 30 dnů ve srovnání s kombinovanou léčbou aspirinem a fondaparinuxem u pacientů s NSTEMI před časnou invazivní strategií
• Léčba samotným aspirinem je lepší než kombinovaná léčba aspirinem a fondaparinuxem, pokud jde o riziko krvácení definovaného jako BARC nad 3 kritérii (19) u pacientů s NSTEMI před časnou invazivní strategií

Velikost vzorku:

Podle výroční zprávy z Danish Heart Registry (2022) měl pacient s NSTEACS, který podstoupil PCI, 30denní mortalitu 2,1 %. Tato data však zahrnují také pacienty s UAP a pacienty, kteří nebyli léčeni PCI. Vyšetřovatelé očekávají, že 30denní mortalita a 30denní nový IM v kohortě s pouze pacienty s NSTEMI bude mírně vyšší, kolem 3 %.

Místní přehled údajů o pacientech s NSTEMI v regionu Midtjylland ukázal, že asi 9 % těchto pacientů bylo po přijetí naplánováno na akutní CAG. Přibližně polovina z nich byla hodnocena jako možné subjekty této studie.

Na základě toho vyšetřovatelé očekávají, že asi 5 % subjektů plánovaných na subakutní CAG přejde na akutní CAG. Celkově to dává očekávanou složenou míru událostí 8 %.

Studie bude vyžadovat mocninu 80 % a nastaví jednostranný 97,5% interval spolehlivosti (ekvivalent 95% oboustrannému intervalu spolehlivosti). Naše absolutní marže non-inferiority s očekávanou mírou událostí 8 % bude 2,2 %. To odpovídá relativní non-inferiority margin 1,275.

Za předpokladu, že složená četnost příhod je v obou skupinách stejná a mezi těmito dvěma intervencemi skutečně není žádný rozdíl, je zapotřebí celkem 4776 (2388 v každé skupině) pacientů. Tato velikost vzorku zajistí, že horní hranice jednostranného 97,5% intervalu spolehlivosti s 80% jistotou vyloučí rozdíl větší než 2,2 % ve prospěch aspirinové skupiny.

Úprava velikosti vzorku pro ztrátu a průběžnou analýzu:

Po úpravě o očekávanou ztrátu 5 % je naše nová velikost vzorku 5028. Navíc, aby se započítala jedna prozatímní analýza, použije se multiplikační faktor 1,008, což vede k celkové velikosti vzorku 5068 pacientů (2534 v každé skupině).

Plány pro hodnocení a sběr primárních výsledků:

Údaje pro hodnocení primárních a bezpečnostních koncových bodů budou získávány především přímo z pacientova elektronického lékařského časopisu. Údaje budou získány studijními sestrami nebo hlavními výzkumnými pracovníky a zaznamenány do předem definovaného eCRF v REDCap/Corolog. To bude zahrnovat konverzi na akutní CAG, 30denní mortalitu, nový infarkt myokardu do 30 dnů, CVA, těžkou trombotickou příhodu a závažné krvácení, jak je uvedeno pod výsledky. Tyto koncové body budou získány po 30 dnech. Primární cílový bod 30denní úmrtnosti bude také ověřen prostřednictvím dánského systému civilní registrace, aby se zkontrolovala jakákoli zpoždění nebo nesrovnalosti v hlášení úmrtí v elektronických lékařských záznamech pacientů.

Plány pro hodnocení a sběr sekundárních výsledků, výchozích a dalších údajů ze studie:

Sekundární výsledky spolu se základními charakteristikami budou získány výhradně z dánských registrů.

Umístění:

K účasti jsou zvána všechna kardiologická oddělení nebo pohotovostní oddělení v Dánsku, kde jsou přijímáni pacienti s NSTEMI.

Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) – zatím nepřiřazeno:

DSMB se bude skládat z těchto členů:

• Dva kardiologové, kteří se neúčastnili vedení studie
• Statistik
• Epidemiolog

Primární úlohou DSMB je monitorovat bezpečnost a účinnost studie. Členové DSMB budou nezávislí a nebudou se podílet na jiném vedení studie ani mít žádné finanční zájmy na výsledku studie. Budou zodpovědní za provedení průběžné analýzy.

DSMB bude podávat zprávy přímo zadavateli studie, hlavnímu výzkumníkovi a řídícímu výboru.

Etika a schválení výzkumu:

Studie bude před zahájením schválena prostřednictvím Informačního systému klinických studií (CTIS) Lékařskou etickou komisí (VMK) a DKMA.

Vydání:

Očekává se, že výsledkem studie bude publikace v alespoň jednom uznávaném mezinárodním recenzovaném časopise. Příspěvek bude vypracován bez ohledu na to, zda budou výsledky neutrální, pozitivní, negativní nebo neprůkazné.