Tratamento com aspirina isoladamente versus aspirina em combinação com fondaparinux antes da avaliação coronária precoce em pacientes com infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (FOXY)

Antecedentes As diretrizes atuais da Sociedade Europeia de Cardiologia (2023) (ESC) e da American Heart Association (2014) (AHA) fornecem uma recomendação Classe I para a administração de aspirina juntamente com um anticoagulante no tratamento imediato de pacientes sem elevação do segmento ST. Infarto do Miocárdio (IAMSSST). Para pacientes agendados para cineangiocoronariografia (CAG) dentro de 24 horas, a recomendação é iniciar bolus de heparina não fracionada (HNF) de 70-100 U/kg seguido de infusão ajustável até tempo de tromboplastina parcial ativada (APPT) de 60-80 segundos . Recomenda-se que pacientes não planejados para CAG dentro de 24 horas sejam tratados com fondaparinux 2,5 mg por via subcutânea (s.c.) uma vez ao dia até potencial revascularização com intervenção coronária percutânea (ICP) ou alta. De acordo com as diretrizes clínicas da Sociedade Dinamarquesa de Cardiologia (DSC), o fondaparinux é recomendado como primeira escolha para todos os pacientes com IAMSSST na Dinamarca, e a heparina é raramente usada nesta indicação.

A ruptura da placa no IAMSSST resulta não apenas na ativação das plaquetas, mas também na ativação da cascata de coagulação através da exposição do fator tecidual na via extrínseca. Esta cascata leva à ativação dos Fatores VII e X, que clivam a protrombina em trombina. A trombina então converte o fibrinogênio em fibrina, levando à formação de trombos. O fondaparinux, um pentassacarídeo sintético, liga-se diretamente e aumenta o efeito da antitrombina, inibindo especificamente o fator X ativado, interrompendo a cascata coagulativa. O fondaparinux tem meia-vida de cerca de 17 horas, em comparação com apenas 1,5 horas para a HNF. Isto torna a administração e monitorização do tratamento da HNF substancialmente mais difícil e demorada em comparação com o tratamento com fondaparinux.

A evidência por trás da recomendação Classe I para tratamento anticoagulante em pacientes com IAMSSST é baseada em duas meta-análises: Oler et al. (1996) e Eikelboom et al. (2000).

A meta-análise de Oler et al. incluíram seis estudos que investigaram o efeito da terapia combinada com aspirina e heparina em comparação com aspirina isoladamente em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda Sem Supradesnivelamento do segmento ST (NSTEACS), compreendendo angina de peito instável (UAP) e infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST). ). O estudo não mostrou redução estatisticamente significativa no risco relativo (RR) = 0,67 (IC 95% 0,44-1,02) para novo infarto do miocárdio (IM) ou morte. No entanto, os resultados indicaram uma tendência para um potencial efeito positivo do tratamento combinado com heparina e aspirina.

A indicação de um possível efeito positivo do tratamento combinado com aspirina e anticoagulantes foi reforçada com a publicação do estudo FRISC I (1996), que incluiu 1.506 pacientes com SCASEST. Isto foi o dobro de pacientes em relação a todos os estudos incluídos na meta-análise de Oler et al. Os pacientes do estudo FRISC I foram randomizados para tratamento com aspirina e placebo ou aspirina e dalteparina (heparina de baixo peso molecular [HBPM]). O desfecho primário foi a ocorrência de morte ou novo IAM em 6 dias. Os resultados mostraram uma redução significativa no desfecho primário, com odds ratio (OR) de 0,37 (IC 95% 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et al. ampliou a meta-análise de Oler et al. incluir o estudo FRISC-I (2000). A meta-análise expandida demonstrou um OR estatisticamente significativo de 0,53 (IC 95% 0,38-0,73, p<0,001) a favor da terapia combinada em comparação com a aspirina isoladamente quando se considera morte e novo IM em pacientes com SCASEST.

É importante observar que esses estudos foram realizados em um momento em que a avaliação invasiva com CAG não era realizada rotineiramente em pacientes com SCASEST. Por exemplo, o estudo FRISC-I mostrou que o número total de revascularizações após 6 dias ascendeu a 0,8% e isto foi devido a angina intratável, apesar da medicação relevante.

A avaliação invasiva precoce em pacientes com IAMSSST só foi introduzida após 1999. Uma pedra angular desta mudança foi o estudo FRISC-II (1999), que investigou o efeito de uma estratégia invasiva precoce versus tratamento médico em pacientes com IAMSSST. Dos pacientes no braço invasivo, 96% tiveram uma CAG realizada em 7 dias, com mediana de 4 dias. Todos os pacientes foram tratados com HBPM ou HNF antes da CAG ou pelo menos cinco dias no braço não invasivo. Os pacientes tratados de forma invasiva em comparação com os não invasivos mostraram uma redução do risco de morte ou novo IM após seis meses com uma taxa de risco de 0,78 (IC 95% 0,62-0,98, p=0,031). Quando considerada isoladamente, a ocorrência de novos EM a redução do risco também foi significativamente reduzida. A diferença apenas na mortalidade não foi reduzida significativamente, mas houve uma tendência de redução no braço invasivo. Além disso, a ocorrência de sintomas e readmissões caiu pela metade. Hoje, o tratamento invasivo precoce é recomendado em todos os pacientes com IAMSSST.

Em 2006, o ensaio OASIS 5, um ensaio clínico randomizado (ECR) com 20.078 pacientes, demonstrou que o tratamento com fondaparinux não foi inferior ao tratamento com enoxaparina (HBPM) em terapia combinada com aspirina em pacientes com SCASSTES. O desfecho primário foi morte, novo infarto do miocárdio ou isquemia refratária em 9 dias e o estudo mostrou uma taxa de risco de 1,01 (IC 95% 0,90-1,13). Curiosamente, o tratamento com enoxaparina foi associado a um maior risco de hemorragia, mortalidade e morbidade a longo prazo. Esses resultados serviram de base para as diretrizes atuais da ESC, que recomendam o tratamento com fondaparinux em pacientes com IAMSSST quando a CAG e possivelmente a ICP não estão disponíveis em 24 horas.

Risco de sangramento:

Intuitivamente, a terapia combinada com aspirina juntamente com um anticoagulante aumentará o risco de sangramento em comparação com a aspirina isoladamente. Na meta-análise de Eikelboom et al. (2000) demonstraram um OR aumentado de 1,88 (IC 95% 0,60-5,87, p= 0,28) para sangramento grave quando tratado com HNF e aspirina em comparação com aspirina isoladamente. Este resultado não foi significativo, no entanto, poderia implicar um risco aumentado de sangramento com a terapia combinada.

A meta-análise de Eikelboom et al. não relataram resultados sobre sangramentos menores. No entanto, ao revisar os artigos incluídos na meta-análise de Eikelboom et al. um por um, pode ser observada uma clara tendência para um risco aumentado de hemorragias ligeiras. A ocorrência de hemorragias ligeiras varia entre 6-14% no grupo com terapêutica combinada, em comparação com 0-3% no grupo com aspirina isoladamente. Embora nenhuma análise estatística tenha sido realizada, a diferença no sangramento menor é sem dúvida significativa.

Sangramentos graves envolveram eventos como sangramento intracraniano, necessidade de transfusão de sangue e sangramento resultando em morte. Sangramentos menores referiam-se a hematomas e sangramento no local de inserção, embora as definições precisas de sangramentos leves e graves variassem de estudo para estudo.

Uma parte substancial das complicações hemorrágicas menores foi associada ao cateterismo. Isto também foi observado no estudo FRISC-II, onde foi observada uma maior ocorrência de sangramento no braço invasivo em comparação com o braço não invasivo, apesar do período de tratamento mais curto com HBPM no braço invasivo.

Justificativa:

Todos os estudos acima mencionados foram realizados num período em que o tratamento invasivo precoce não era de forma alguma uma prática padrão no tratamento de pacientes com IAMSSST. No estudo FRISC-I, que deve ser visto como um dos principais pilares na introdução do tratamento anticoagulante no quadro agudo do IAMSSST, apenas 0,8% de todos os pacientes foram revascularizados após 6 dias. Isto representa um contraste substancial na prática atual, onde o relatório anual do Registro Cardíaco Dinamarquês de 2022 mostrou que 96% dos pacientes com IAMSSST ou PAU foram avaliados invasivamente e potencialmente revascularizados em 72 horas. Em qualquer caso, isto deve levantar questões sobre a validade dos estudos como base para as diretrizes atuais no tratamento do IAMSSST.

Uma reconsideração da estratégia de tratamento atual é ainda apoiada pelo potencial aumento do risco de sangramento associado à terapia combinada em comparação com a aspirina isoladamente. É, portanto, natural questionar se estamos actualmente a submeter os pacientes a riscos desnecessários com o actual regime de tratamento.

Além disso, a redução da extensão do tratamento médico para pacientes com NSTEMI levaria à diminuição dos custos. Além disso, seria de se esperar uma carga de trabalho reduzida nos departamentos de cardiologia, especialmente aqueles que utilizam a HNF como primeira escolha para tratamento anticoagulante, pois requer monitoramento rigoroso do APPT.

Escolha de comparadores Este estudo comparará apenas fondaparinux e aspirina versus aspirina isoladamente, pois esta é a prática padrão na Dinamarca. De acordo com as diretrizes da AHA, as opções de anticoagulação incluem Enoxaparina, HNF, fondaparinux ou bivalirudina. Da mesma forma, a ESC recomenda o uso de HNF se a CAG for realizada dentro de 24 horas, e fondaparinux se o procedimento for adiado além de 24 horas. As evidências de estudos anteriores (Eikelboom et al. e Yusuf et al.) mostraram que a eficácia da HNF é equivalente à HBPM e que o fondaparinux é equivalente à HBPM. Com base nisso, os investigadores acreditam que os resultados deste estudo podem ser aplicáveis ​​às outras opções de opções anticoagulantes antes da CAG em pacientes com IAMSSST e não exclusivamente ao fondaparinux.

Objetivos:

Objetivo principal:

Comparar a eficácia em pacientes tratados apenas com aspirina em comparação com a terapia combinada com fondaparinux e aspirina antes da estratégia invasiva precoce em pacientes com IAMSSST.

Objetivo secundário:

Avaliar e comparar o risco relativo de sangramento associado ao uso de aspirina isoladamente e em combinação com fondaparinux antes de uma estratégia invasiva em pacientes com IAMSSST

Hipóteses:

• O tratamento com aspirina isoladamente não é inferior na prevenção de morte, novo infarto do miocárdio e isquemia refratária dentro de 30 dias em comparação ao tratamento combinado com aspirina e fondaparinux em pacientes com NSTEMI antes da estratégia invasiva precoce
• O tratamento com aspirina isoladamente é superior ao tratamento combinado com aspirina e fondaparinux em relação ao risco de sangramento definido como BARC acima de 3 critérios (19)) em pacientes com IAMSSST antes da estratégia invasiva precoce

Tamanho da amostra:

De acordo com o relatório anual do Danish Heart Registry (2022), os pacientes com SCASEST submetidos a ICP tiveram uma taxa de mortalidade em 30 dias de 2,1%. No entanto, estes dados também incluem pacientes com UAP e pacientes que não foram tratados com ICP. Os investigadores esperam que a mortalidade em 30 dias e novo IM em 30 dias em uma coorte com apenas pacientes com IAMSSST seja ligeiramente maior, cerca de 3%.

Uma revisão local dos dados sobre pacientes com IAMSSST na região de Midtjylland mostrou que cerca de 9% desses pacientes foram agendados para uma CAG aguda após a admissão. Aproximadamente metade deles foram avaliados como possíveis sujeitos para este estudo.

Com base nisso, os investigadores esperam que cerca de 5% dos sujeitos programados para um CAG subagudo se convertam em CAG agudo. No total, isso nos dá uma taxa esperada de eventos compostos de 8%.

O estudo exigirá um poder de 80% e definirá um intervalo de confiança unilateral de 97,5% (equivalente a um intervalo de confiança bilateral de 95%). A nossa margem absoluta de não inferioridade com uma taxa de eventos esperada de 8% será de 2,2%. Isto corresponde a uma margem relativa de não inferioridade de 1,275.

Supondo que a taxa composta de eventos seja a mesma em ambos os grupos e que realmente não haja diferença entre as duas intervenções, será necessário um total de 4.776 (2.388 em cada grupo) pacientes. Este tamanho de amostra garantirá que o limite superior de um intervalo de confiança unilateral de 97,5% com 80% de certeza excluirá uma diferença de mais de 2,2% a favor do grupo aspirina.

Tamanho da amostra de ajuste para perda e análise intermediária:

Ajustando para uma perda esperada de 5%, nosso novo tamanho de amostra é 5.028. Além disso, para contabilizar uma análise intermediária, um fator de multiplicação de 1,008 é aplicado, resultando em um tamanho total da amostra de 5.068 pacientes (2.534 em cada grupo).

Planos para avaliação e coleta do resultado primário:

Os dados para avaliação dos desfechos primários e de segurança serão obtidos principalmente diretamente do diário médico eletrônico do paciente. Os dados serão obtidos pelas enfermeiras do estudo ou investigadores principais e registrados em um eCRF predefinido no REDCap/Corolog. Isso incluirá conversão para CAG aguda, mortalidade em 30 dias, novo IM em 30 dias, AVC, evento trombótico grave e sangramentos graves, conforme listado nos resultados. Esses endpoints serão obtidos após 30 dias. O desfecho primário de mortalidade em 30 dias também será verificado através do Sistema de Registro Civil Dinamarquês para verificação cruzada de quaisquer atrasos ou discrepâncias na notificação de mortes nos registros médicos eletrônicos dos pacientes.

Planos para avaliação e coleta de resultados secundários, dados iniciais e outros dados do ensaio:

Os resultados secundários, juntamente com as características das linhas de base, serão obtidos exclusivamente nos registros dinamarqueses.

Localização:

Todos os departamentos de cardiologia ou departamentos de emergência na Dinamarca com admissão de pacientes com IAMSSST são convidados a participar.

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) - ainda não atribuído:

O DSMB será composto pelos seguintes membros:

• Dois cardiologistas não envolvidos na condução do estudo
• Estatístico
• Epidemiologista

A função principal do DSMB é monitorar a segurança e eficácia do ensaio. Os membros do DSMB serão independentes e não estarão envolvidos na condução do ensaio ou terão quaisquer interesses financeiros no resultado do estudo. Eles serão responsáveis ​​pela condução da análise provisória.

O DSMB se reportará diretamente ao patrocinador do estudo, investigador principal e comitê diretor.

Ética e aprovação em pesquisa:

O ensaio será aprovado através do Sistema de Informação de Ensaios Clínicos (CTIS) pelo Comitê de Ética Médica (VMK) e pelo DKMA antes do início.

Publicação:

O estudo espera resultar em uma publicação em pelo menos um periódico internacional reconhecido e revisado por pares. O artigo será redigido independentemente de os resultados serem neutros, positivos, negativos ou inconclusivos.