Behandling med aspirin alene versus aspirin i kombination med Fondaparinux før tidlig koronar vurdering hos patienter med ikke-ST-elevation myokardieinfarkt (FOXY)

Baggrund De nuværende retningslinjer fra European Society of Cardiology (2023) (ESC) og American Heart Association (2014) (AHA) giver en klasse-I-anbefaling for administration af aspirin sammen med et antikoagulant i den øjeblikkelige behandling af ikke-ST-elevation Myokardieinfarkt (NSTEMI). For patienter, der er planlagt til koronar angiografi (CAG) inden for 24 timer, er anbefalingen at påbegynde ufraktioneret heparin (UFH) bolus på 70-100 U/kg efterfulgt af en justerbar infusion indtil en aktiveret partiel tromboplastintid (APPT) på 60-80 sekunder . Patienter, der ikke er planlagt til CAG inden for 24 timer, anbefales at blive behandlet med fondaparinux 2,5 mg subkutant (s.c.) én gang dagligt indtil potentiel revaskularisering med perkutan koronar intervention (PCI) eller udflåd. Ifølge de kliniske retningslinjer fra Dansk Kardiologisk Selskab (DSC) anbefales fondaparinux som førstevalg til alle patienter med NSTEMI i Danmark, og heparin bruges sjældent på denne indikation.

En plaksprængning i NSTEMI resulterer ikke kun i aktivering af blodplader, men også i aktivering af koagulationskaskaden gennem eksponering af vævsfaktor i den ydre vej. Denne kaskade fører til aktivering af faktor VII og X, som spalter prothrombin til thrombin. Thrombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin, hvilket fører til trombedannelse. Fondaparinux, et syntetisk pentasaccharid, binder sig direkte til og øger effekten af ​​antithrombin, hvilket specifikt hæmmer aktiveret faktor X, der forstyrrer den koagulative kaskade. Fondaparinux har en halveringstid på omkring 17 timer, sammenlignet med kun 1,5 time for UFH. Dette gør administration og monitorering af UFH-behandling væsentligt vanskeligere og mere tidskrævende sammenlignet med behandling med fondaparinux.

Evidensen bag Klasse-I-anbefalingen for antikoagulantbehandling hos patienter med NSTEMI er baseret på to metaanalyser: Oler et al. (1996) og Eikelboom et al. (2000).

Metaanalysen fra Oler et al. omfattede seks studier, der undersøgte effekten af ​​kombinationsbehandling med aspirin og heparin sammenlignet med aspirin alene hos patienter med ikke-ST-elevation akut koronarsyndrom (NSTEACS), omfattende ustabil angina pectoris (UAP) og ikke-ST-elevation myokardieinfarkt (NSTEMI) ). Studiet viste ingen statistisk signifikant reduktion i den relative risiko (RR) = 0,67 (95 % CI 0,44-1,02) for nyt myokardieinfarkt (MI) eller død. Resultaterne pegede dog på en tendens til en potentiel positiv effekt af kombinationsbehandlingen med både heparin og aspirin.

Indikationen af ​​en mulig positiv effekt af kombinationsbehandling med både aspirin og antikoagulantia blev yderligere styrket med publiceringen af ​​FRISC I-studiet (1996), som omfattede 1506 patienter med NSTEACS. Dette var dobbelt så mange patienter som i alle undersøgelserne inkluderet i metaanalysen af ​​Oler et al. Patienterne i FRISC I-studiet blev randomiseret til behandling med enten aspirin og placebo eller aspirin og dalteparin (lavmolekylært heparin [LMWH]). Det primære endepunkt var forekomsten af ​​død eller ny hjerteinfarkt inden for 6 dage. Resultaterne viste en signifikant reduktion i det primære endepunkt med en odds ratio (OR) på 0,37 (95 % CI 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et al. udvidede metaanalysen af ​​Oler et al. at inkludere FRISC-I undersøgelsen (2000). Den udvidede meta-analyse viste en statistisk signifikant OR på 0,53 (95 % CI 0,38-0,73, p<0,001) til fordel for kombinationsbehandling sammenlignet med aspirin alene, når man overvejer død og ny MI hos patienter med NSTEACS.

Det er vigtigt at bemærke, at disse undersøgelser blev udført på et tidspunkt, hvor invasiv evaluering med CAG ikke rutinemæssigt blev udført hos patienter med NSTEACS. FRISC-I-studiet viste f.eks., at det samlede antal revaskulariseringer efter 6 dage udgjorde 0,8 %, og dette skyldtes intraktabel angina på trods af relevant medicin.

Tidlig invasiv evaluering hos patienter med NSTEMI blev først indført efter 1999. En hjørnesten i denne ændring var FRISC-II undersøgelsen (1999), som undersøgte effekten af ​​en tidlig invasiv strategi versus medicinsk behandling hos patienter med NSTEMI. Af patienterne i den invasive arm fik 96 % en CAG udført inden for 7 dage med en median på 4 dage. Alle patienter blev behandlet med enten LMWH eller UFH før CAG eller mindst fem dage i den ikke-invasive arm. Patienter behandlet invasivt sammenlignet med ikke-invasivt viste en risikoreduktion i død eller ny MI efter seks måneder med et risikoforhold på 0,78 (95 % CI 0,62-0,98, p=0,031). Når det betragtes alene, var forekomsten af ​​ny MI, risikoreduktionen også signifikant reduceret. Forskellen på dødelighed alene var ikke reduceret signifikant, men der var en tendens til reduktion i den invasive arm. Ydermere blev forekomsten af ​​symptomer og genindlæggelser halveret. I dag anbefales tidlig invasiv behandling til alle patienter med NSTEMI.

I 2006 viste OASIS 5-studiet, et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) med 20.078 patienter, at behandling med fondaparinux var non-inferior til behandling med enoxaparin (LMWH) i kombinationsbehandling med aspirin hos patienter med NSTEACS. Det primære endepunkt var død, ny hjerteinfarkt eller refraktær iskæmi inden for 9 dage, og undersøgelsen viste en fareration på 1,01 (95 % CI 0,90-1,13). Interessant nok var behandling med enoxaparin forbundet med en højere risiko for blødning, langtidsdødelighed og morbiditet. Disse resultater har været grundlaget for de nuværende retningslinjer fra ESC, som anbefaler behandling med fondaparinux til patienter med NSTEMI, når CAG og muligvis PCI ikke er tilgængelige inden for 24 timer.

Risiko for blødning:

Intuitivt vil kombinationsbehandling med aspirin sammen med et antikoagulant øge blødningsrisikoen sammenlignet med aspirin alene. I metaanalysen fra Eikelboom et al. (2000) viste de en øget OR på 1,88 (CI 95 % 0,60-5,87, p= 0,28) for alvorlig blødning ved behandling med UFH og aspirin sammenlignet med aspirin alene. Dette resultat var ikke signifikant, men kunne betyde en øget risiko for blødning ved kombinationsbehandling.

Metaanalysen fra Eikelboom et al. rapporterede ikke resultater om mindre blødninger. Men ved at gennemgå de artikler, der er inkluderet i metaanalysen fra Eikelboom et al. en efter en kan der observeres en klar tendens til øget risiko for mindre blødninger. Forekomsten af ​​mindre blødninger varierer fra 6-14 % i gruppen med kombinationsbehandling sammenlignet med 0-3 % i gruppen med aspirin alene. Selvom der ikke blev udført statistisk analyse, er forskellen i mindre blødninger utvivlsomt signifikant.

Alvorlige blødninger involverede hændelser såsom intrakraniel blødning, behov for blodtransfusion og blødning med døden til følge. Mindre blødninger refererede til hæmatomer og blødninger fra indsættelsesstedet, selvom de nøjagtige definitioner af mindre og alvorlige blødninger varierede fra undersøgelse til undersøgelse.

En væsentlig del af de mindre blødningskomplikationer var forbundet med kateterisering. Dette blev også observeret i FRISC-II studiet, hvor der blev observeret en øget forekomst af blødning i den invasive arm sammenlignet med den non-invasive arm på trods af den kortere behandlingsperiode med LMWH i den invasive arm.

Begrundelse:

Alle de ovennævnte undersøgelser blev udført i en periode, hvor tidlig invasiv behandling på ingen måde var standardpraksis i behandlingen af ​​patienter med NSTEMI. I FRISC-I studiet, der må ses som en af ​​hovedpillerne i indførelsen af ​​antikoagulativ behandling i akutte NSTEMI-situationer, blev kun 0,8 % af alle patienter revaskulariseret efter 6 dage. Dette står i væsentlig kontrast i dagens praksis, hvor årsrapporten fra Dansk Hjerteregister fra 2022 viste, at 96 % af patienterne med enten NSTEMI eller UAP blev invasivt vurderet og potentielt revaskulariseret inden for 72 timer. Dette må under alle omstændigheder rejse spørgsmål om undersøgelsernes validitet som grundlag for de gældende retningslinjer for behandling af NSTEMI.

En genovervejelse af den nuværende behandlingsstrategi understøttes yderligere af den potentielle øgede risiko for blødning forbundet med kombinationsbehandling sammenlignet med aspirin alene. Det er derfor naturligt at stille spørgsmålstegn ved, om vi i øjeblikket udsætter patienterne for unødig risiko med det nuværende behandlingsregime.

Derudover vil en reduktion af omfanget af medicinsk behandling for patienter med NSTEMI føre til reducerede omkostninger. Ydermere vil man forvente en reduceret arbejdsbyrde på de kardiologiske afdelinger, især dem der bruger UFH som deres førstevalg til antikoagulerende behandling, da det kræver tæt monitorering af APPT.

Valg af komparatorer Denne undersøgelse vil kun sammenligne fondaparinux og aspirin versus aspirin alene, da dette er standardpraksis i Danmark. Ifølge AHA-retningslinjerne omfatter muligheder for antikoagulering Enoxaparin, UFH, fondaparinux eller bivalirudin. Tilsvarende anbefaler ESC at bruge UFH, hvis CAG udføres inden for 24 timer, og fondaparinux, hvis proceduren er forsinket ud over 24 timer. Evidensen fra tidligere undersøgelser (Eikelboom et al. og Yusuf et al.) viste, at effekten af ​​UFH svarer til LMWH, og at fondaparinux svarer til LMWH. Baseret på dette mener efterforskerne, at resultaterne fra denne undersøgelse kan anvendes på de andre muligheder for antikoagulative muligheder før CAG hos NSTEMI-patienter og ikke udelukkende på fondaparinux.

Mål:

Primært mål:

At sammenligne effektivitet hos patienter behandlet med aspirin alene sammenlignet med kombinationsbehandling med fondaparinux og aspirin før tidlig invasiv strategi hos patienter med NSTEMI.

Sekundært mål:

At evaluere og sammenligne den relative blødningsrisiko forbundet med brugen af ​​aspirin alene og i kombination med fondaparinux forud for en invasiv strategi hos patienter med NSTEMI

Hypoteser:

• Behandling med aspirin alene er non-inferior til forebyggelse af død, ny hjerteinfarkt og refraktær iskæmi inden for 30 dage sammenlignet med kombinationsbehandling med aspirin og fondaparinux hos patienter med NSTEMI før tidlig invasiv strategi
• Behandling med aspirin alene er bedre end kombinationsbehandling med aspirin og fondaparinux med hensyn til risikoen for blødning defineret som BARC over 3 kriterier (19)) hos patienter med NSTEMI før tidlig invasiv strategi

Prøvestørrelse:

Ifølge årsrapporten fra Dansk Hjerteregister (2022) havde en patient med NSTEACS, som fik PCI, en 30-dages dødelighed på 2,1 %. Disse data omfatter dog også patienter med UAP og patienter, der ikke blev behandlet med PCI. Forskerne forventer, at 30-dages dødelighed og 30-dages ny MI i en kohorte med kun NSTEMI-patienter vil være lidt højere, omkring 3 %.

En lokal gennemgang af data om patienter med NSTEMI i Region Midtjylland viste, at omkring 9 % af disse patienter var planlagt til en akut CAG efter indlæggelsen. Cirka halvdelen af ​​disse blev vurderet som mulige emner for denne undersøgelse.

Baseret på dette forventer efterforskerne, at omkring 5 % af de forsøgspersoner, der er planlagt til en subakut CAG, vil konvertere til akut CAG. I alt giver det os en forventet sammensat hændelsesrate på 8 %.

Undersøgelsen vil kræve en styrke på 80 % og sætte et ensidigt 97,5 % konfidensinterval (svarende til et 95 % tosidet konfidensinterval). Vores absolutte non-inferiority margin med en forventet hændelsesrate på 8 % vil være 2,2 %. Dette svarer til en relativ non-mindreværdsmargin på 1,275.

Hvis det antages, at den sammensatte hændelsesrate er den samme i begge grupper, og der virkelig ikke er nogen forskel mellem de to interventioner, er der behov for i alt 4776 (2388 i hver gruppe) patienter. Denne stikprøvestørrelse vil sikre, at den øvre grænse for et ensidigt 97,5 % konfidensinterval med 80 % sikkerhed vil udelukke en forskel på mere end 2,2 % til fordel for aspiringruppen.

Justering af prøvestørrelse for tab og foreløbig analyse:

Ved at justere for et forventet tab på 5 % er vores nye stikprøvestørrelse 5028. For at tage højde for én interimanalyse anvendes der desuden en multiplikationsfaktor på 1,008, hvilket resulterer i en samlet stikprøvestørrelse på 5068 patienter (2534 i hver gruppe).

Planer for vurdering og indsamling primært resultat:

Data til vurdering af primære endepunkter og sikkerhedsendepunkter vil hovedsageligt blive hentet direkte fra patientens elektroniske lægejournal. Dataene vil blive indhentet af undersøgelsessygeplejersker eller hovedforskere og registreret i en foruddefineret eCRF i REDCap/Corolog. Dette vil omfatte konvertering til akut CAG, 30-dages mortalitet, ny MI inden for 30 dage, CVA, Svær trombotisk hændelse og alvorlige blødninger som angivet under resultater. Disse endepunkter vil blive opnået efter 30 dage. Det primære endepunkt for 30 dages dødelighed vil også blive verificeret gennem CPR for at krydstjekke for eventuelle forsinkelser eller uoverensstemmelser i indberetningen af ​​dødsfald i patienternes elektroniske journaler.

Planer for vurdering og indsamling af sekundært resultat, baseline og andre forsøgsdata:

Sekundære resultater sammen med baseline-karakteristika vil udelukkende blive opnået fra danske registre.

Beliggenhed:

Alle kardiologiske afdelinger eller akutmodtagelser i Danmark med indlæggelse af patienter med NSTEMI inviteres til at deltage.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) - ikke tildelt endnu:

DSMB vil bestå af følgende medlemmer:

• To kardiologer, der ikke var involveret i gennemførelsen af ​​forsøget
• Statistiker
• Epidemiolog

DSMBs primære rolle er at overvåge sikkerheden og effektiviteten af ​​forsøget. Medlemmerne af DSMB vil være uafhængige og vil ikke være involveret i den ellers gennemførelse af forsøget eller have nogen økonomiske interesser i resultatet af undersøgelsen. De vil være ansvarlige for gennemførelsen af ​​den foreløbige analyse.

DSMB vil rapportere direkte til studiesponsoren, hovedefterforskeren og styregruppen.

Forskningsetik og godkendelse:

Forsøget godkendes gennem Clinical Trial Information System (CTIS) af den medicinske etiske komité (VMK) og DKMA inden påbegyndelse.

Offentliggørelse:

Undersøgelsen forventer at resultere i en publikation i mindst ét ​​anerkendt internationalt peer-reviewed tidsskrift. Papiret vil blive udarbejdet, uanset om resultaterne er neutrale, positive, negative eller inkonklusive.