Trattamento con aspirina da sola rispetto a aspirina in combinazione con fondaparinux prima della valutazione coronarica precoce in pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (FOXY)

Background Le attuali linee guida della European Society of Cardiology (2023) (ESC) e dell'American Heart Association (2014) (AHA) forniscono una raccomandazione di Classe I per la somministrazione di aspirina insieme a un anticoagulante nel trattamento immediato del non sopraslivellamento del tratto ST Infarto miocardico (NSTEMI). Per i pazienti in attesa di angiografia coronarica (CAG) entro 24 ore, la raccomandazione è di iniziare un bolo di eparina non frazionata (UFH) di 70-100 U/kg seguito da un'infusione regolabile fino a un tempo di tromboplastina parziale attivata (APPT) di 60-80 secondi . Si raccomanda che i pazienti per i quali non è prevista una CAG entro 24 ore siano trattati con fondaparinux 2,5 mg sottocutanea (s.c.) una volta al giorno fino alla potenziale rivascolarizzazione con intervento coronarico percutaneo (PCI) o dimissione. Secondo le linee guida cliniche della Società Danese di Cardiologia (DSC), fondaparinux è raccomandato come prima scelta per tutti i pazienti con NSTEMI in Danimarca e l’eparina è usata raramente in questa indicazione.

Una rottura della placca nell’NSTEMI determina non solo l’attivazione delle piastrine ma anche l’attivazione della cascata della coagulazione attraverso l’esposizione del fattore tissutale nella via estrinseca. Questa cascata porta all'attivazione dei fattori VII e X, che scindono la protrombina in trombina. La trombina converte quindi il fibrinogeno in fibrina, portando alla formazione di trombi. Fondaparinux, un pentasaccaride sintetico, si lega direttamente e potenzia l'effetto dell'antitrombina, inibendo specificamente il fattore X attivato che interrompe la cascata coagulativa. Fondaparinux ha un'emivita di circa 17 ore, rispetto a solo 1,5 ore per l'UFH. Ciò rende la somministrazione e il monitoraggio del trattamento dell’UFH sostanzialmente più difficili e dispendiosi in termini di tempo rispetto al trattamento con fondaparinux.

L’evidenza alla base della raccomandazione di Classe I per il trattamento anticoagulante nei pazienti con NSTEMI si basa su due meta-analisi: Oler et al. (1996) ed Eikelboom et al. (2000).

La meta-analisi di Oler et al. hanno incluso sei studi che hanno valutato l'effetto della terapia di combinazione con aspirina ed eparina rispetto alla sola aspirina in pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEACS), comprendente angina pectoris instabile (UAP) e infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI ). Lo studio non ha mostrato alcuna riduzione statisticamente significativa del rischio relativo (RR) = 0,67 (IC 95% 0,44-1,02) per nuovo infarto miocardico (MI) o morte. Tuttavia, i risultati hanno indicato una tendenza verso un potenziale effetto positivo del trattamento combinato con eparina e aspirina.

L’indicazione di un possibile effetto positivo del trattamento combinato con aspirina e anticoagulanti è stata ulteriormente rafforzata con la pubblicazione dello studio FRISC I (1996), che ha incluso 1506 pazienti con NSTEACS. Si trattava del doppio dei pazienti rispetto a tutti gli studi inclusi nella meta-analisi di Oler et al. I pazienti nello studio FRISC I sono stati randomizzati al trattamento con aspirina e placebo o aspirina e dalteparina (eparina a basso peso molecolare [LMWH]). L'endpoint primario era il verificarsi di morte o nuovo IM entro 6 giorni. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa dell’endpoint primario, con un odds ratio (OR) di 0,37 (IC 95% 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et al. ha ampliato la meta-analisi di Oler et al. includere lo studio FRISC-I (2000). La meta-analisi ampliata ha dimostrato un OR statisticamente significativo di 0,53 (IC 95% 0,38-0,73, p<0,001) a favore della terapia di combinazione rispetto alla sola aspirina quando si considerano morte e nuovi IM nei pazienti con NSTEACS.

È importante notare che questi studi sono stati condotti in un momento in cui la valutazione invasiva con CAG non veniva eseguita di routine nei pazienti con NSTEACS. Lo studio FRISC-I ha dimostrato ad esempio che il numero totale di rivascolarizzazioni dopo 6 giorni ammontava allo 0,8% e ciò era dovuto ad angina intrattabile nonostante i farmaci adeguati.

La valutazione invasiva precoce nei pazienti con NSTEMI è stata introdotta solo dopo il 1999. Una pietra miliare di questo cambiamento è stato lo studio FRISC-II (1999), che ha studiato l’effetto di una strategia invasiva precoce rispetto al trattamento medico nei pazienti con NSTEMI. Dei pazienti nel braccio invasivo, il 96% ha eseguito una CAG entro 7 giorni, con una media di 4 giorni. Tutti i pazienti sono stati trattati con LMWH o UFH prima del CAG o almeno cinque giorni nel braccio non invasivo. I pazienti trattati in modo invasivo rispetto a quelli non invasivi hanno mostrato una riduzione del rischio di morte o di nuovo infarto miocardico dopo sei mesi con un rapporto di rischio di 0,78 (IC al 95% 0,62-0,98, p=0,031). Se considerato da solo, anche il verificarsi di un nuovo infarto miocardico ha ridotto significativamente la riduzione del rischio. La differenza sulla sola mortalità non è stata ridotta in modo significativo, ma si è osservata una tendenza verso la riduzione nel braccio invasivo. Inoltre, l’insorgenza di sintomi e le riammissioni sono state dimezzate. Oggi, il trattamento invasivo precoce è raccomandato in tutti i pazienti affetti da NSTEMI.

Nel 2006, lo studio OASIS 5, uno studio randomizzato e controllato (RCT) su 20.078 pazienti, ha dimostrato che il trattamento con fondaparinux era non inferiore al trattamento con enoxaparina (LMWH) in terapia di combinazione con aspirina in pazienti affetti da NSTEACS. L'endpoint primario era la morte, un nuovo infarto miocardico o un'ischemia refrattaria entro 9 giorni e lo studio ha mostrato un rapporto di rischio di 1,01 (IC al 95% 0,90-1,13). È interessante notare che il trattamento con enoxaparina era associato a un rischio più elevato di sanguinamento, mortalità e morbilità a lungo termine. Questi risultati hanno costituito la base per le attuali linee guida dell’ESC, che raccomandano il trattamento con fondaparinux nei pazienti con NSTEMI quando CAG ed eventualmente PCI non sono disponibili entro 24 ore.

Rischio di sanguinamento:

Intuitivamente, la terapia combinata con aspirina insieme ad un anticoagulante aumenterà il rischio di sanguinamento rispetto all’aspirina da sola. Nella meta-analisi di Eikelboom et al. (2000) hanno dimostrato un OR aumentato di 1,88 (IC 95% 0,60-5,87, p= 0,28) per sanguinamento grave quando trattati con UFH e aspirina rispetto all'aspirina da sola. Questo risultato non era significativo, tuttavia, potrebbe implicare un aumento del rischio di sanguinamento con la terapia di combinazione.

La meta-analisi di Eikelboom et al. non hanno riportato risultati su sanguinamenti minori. Tuttavia, esaminando gli articoli inclusi nella meta-analisi di Eikelboom et al. uno dopo l'altro si osserva una chiara tendenza ad un aumento del rischio di sanguinamenti minori. L'incidenza di sanguinamenti minori varia dal 6 al 14% nel gruppo con la terapia di combinazione rispetto allo 0-3% nel gruppo con la sola aspirina. Anche se non è stata effettuata alcuna analisi statistica, la differenza nei sanguinamenti minori è senza dubbio significativa.

Sanguinamenti gravi hanno coinvolto eventi come sanguinamento intracranico, necessità di trasfusioni di sangue e sanguinamento con esito mortale. I sanguinamenti minori si riferivano a ematomi e sanguinamenti dal sito di inserimento, sebbene le definizioni accurate di sanguinamenti minori e gravi variassero da studio a studio.

Una parte sostanziale delle complicanze emorragiche minori era associata al cateterismo. Ciò è stato osservato anche nello studio FRISC-II, dove è stata osservata una maggiore incidenza di sanguinamento nel braccio invasivo rispetto al braccio non invasivo, nonostante il periodo di trattamento con LMWH più breve nel braccio invasivo.

Motivazione:

Tutti gli studi sopra menzionati sono stati condotti in un periodo in cui il trattamento invasivo precoce non era affatto una pratica standard nel trattamento dei pazienti con NSTEMI. Nello studio FRISC-I, che deve essere considerato uno dei pilastri principali nell’introduzione del trattamento anticoagulante nel contesto acuto dell’NSTEMI, solo lo 0,8% di tutti i pazienti è stato rivascolarizzato dopo 6 giorni. Ciò è in sostanziale contrasto con la pratica odierna, dove il rapporto annuale del Registro cardiaco danese del 2022 ha mostrato che il 96% dei pazienti con NSTEMI o UAP è stato valutato invasivamente e potenzialmente rivascolarizzato entro 72 ore. Ciò deve in ogni caso sollevare interrogativi sulla validità degli studi come base per le attuali linee guida nel trattamento dell’NSTEMI.

Una riconsiderazione dell’attuale strategia terapeutica è ulteriormente supportata dal potenziale aumento del rischio di sanguinamento associato alla terapia di combinazione rispetto alla sola aspirina. È quindi naturale chiedersi se attualmente stiamo sottoponendo i pazienti a rischi inutili con l’attuale regime di trattamento.

Inoltre, ridurre l’entità delle cure mediche per i pazienti affetti da NSTEMI comporterebbe una riduzione dei costi. Inoltre, ci si aspetterebbe un carico di lavoro ridotto presso i reparti di cardiologia, in particolare quelli che utilizzano l’UFH come prima scelta per il trattamento anticoagulante, poiché richiede un attento monitoraggio dell’APPT.

Scelta dei comparatori Questo studio confronterà solo fondaparinux e aspirina con l'aspirina da sola poiché questa è la pratica standard in Danimarca. Secondo le linee guida AHA, le opzioni anticoagulanti includono enoxaparina, UFH, fondaparinux o bivalirudina. Allo stesso modo, l'ESC raccomanda di utilizzare l'UFH se la CAG viene eseguita entro 24 ore e fondaparinux se la procedura viene ritardata oltre le 24 ore. Le prove provenienti da studi precedenti (Eikelboom et al. e Yusuf et al.) hanno dimostrato che l’efficacia dell’UFH è equivalente alle LMWH e che fondaparinux è equivalente alle LMWH. Sulla base di ciò, i ricercatori ritengono che i risultati di questo studio possano essere applicabili alle altre opzioni anticoagulanti prima della CAG nei pazienti NSTEMI e non esclusivamente a fondaparinux.

Obiettivi:

Obiettivo primario:

Confrontare l'efficacia nei pazienti trattati con la sola aspirina rispetto alla terapia di combinazione con fondaparinux e aspirina prima della strategia invasiva precoce nei pazienti con NSTEMI.

Obiettivo secondario:

Valutare e confrontare il rischio relativo di sanguinamento associato all'uso di aspirina da sola e in combinazione con fondaparinux prima di una strategia invasiva nei pazienti con NSTEMI

Ipotesi:

• Il trattamento con la sola aspirina non è inferiore nella prevenzione di morte, nuovo infarto miocardico e ischemia refrattaria entro 30 giorni rispetto al trattamento combinato con aspirina e fondaparinux nei pazienti con NSTEMI prima della strategia invasiva precoce
• Il trattamento con la sola aspirina è superiore al trattamento combinato con aspirina e fondaparinux per quanto riguarda il rischio di sanguinamento definito come BARC superiore a 3 criteri (19)) nei pazienti con NSTEMI prima della strategia invasiva precoce

Dimensione del campione:

Secondo il rapporto annuale del Registro cardiaco danese (2022), i pazienti con NSTEACS sottoposti a PCI avevano un tasso di mortalità a 30 giorni del 2,1%. Tuttavia, questi dati includono anche pazienti con UAP e pazienti che non sono stati trattati con PCI. I ricercatori si aspettano che la mortalità a 30 giorni e il nuovo IM a 30 giorni in una coorte composta solo da pazienti NSTEMI siano leggermente più alti, intorno al 3%.

Una revisione locale dei dati sui pazienti con NSTEMI nella regione del Midtjylland ha mostrato che circa il 9% di questi pazienti era stato programmato per un CAG acuto dopo il ricovero. Circa la metà di questi sono stati valutati come possibili soggetti per questo studio.

Sulla base di ciò, i ricercatori prevedono che circa il 5% dei soggetti programmati per un CAG subacuto si convertano in CAG acuto. In totale, questo ci dà un tasso di eventi compositi previsto dell’8%.

Lo studio richiederà una potenza dell'80% e fisserà un intervallo di confidenza unilaterale del 97,5% (equivalente a un intervallo di confidenza bilaterale del 95%). Il nostro margine assoluto di non inferiorità con un tasso di eventi attesi dell’8% sarà del 2,2%. Ciò corrisponde ad un margine di non inferiorità relativo di 1.275.

Supponendo che il tasso di eventi compositi sia lo stesso in entrambi i gruppi e che non vi sia realmente alcuna differenza tra i due interventi, sono necessari un totale di 4.776 pazienti (2.388 in ciascun gruppo). Questa dimensione del campione garantirà che il limite superiore di un intervallo di confidenza unilaterale del 97,5% con una certezza dell'80% escluderà una differenza superiore al 2,2% a favore del gruppo dell'aspirina.

Dimensione del campione di aggiustamento per l'analisi delle perdite e provvisoria:

Adeguando una perdita prevista del 5%, la nostra nuova dimensione del campione è 5028. Inoltre, per tenere conto di un'analisi provvisoria, viene applicato un fattore di moltiplicazione di 1,008, risultando in una dimensione totale del campione di 5.068 pazienti (2.534 in ciascun gruppo).

Piani per la valutazione e la raccolta dei risultati primari:

I dati per la valutazione degli endpoint primari e degli endpoint di sicurezza saranno ottenuti principalmente direttamente dal diario medico elettronico del paziente. I dati saranno ottenuti dagli infermieri dello studio o dai ricercatori principali e registrati in una eCRF predefinita in REDCap/Corolog. Ciò includerà la conversione a CAG acuta, mortalità a 30 giorni, nuovo infarto miocardico entro 30 giorni, CVA, evento trombotico grave ed emorragie gravi come elencato negli esiti. Questi endpoint saranno ottenuti dopo 30 giorni. L'endpoint primario della mortalità a 30 giorni sarà verificato anche attraverso il sistema di registrazione civile danese per verificare eventuali ritardi o discrepanze nella segnalazione dei decessi nelle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti.

Piani per la valutazione e la raccolta degli esiti secondari, del basale e di altri dati dello studio:

I risultati secondari insieme alle caratteristiche di base saranno ottenuti esclusivamente dai registri danesi.

Posizione:

Tutti i reparti di cardiologia o di pronto soccorso in Danimarca con ricovero di pazienti affetti da NSTEMI sono invitati a partecipare.

Comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) - non ancora assegnato:

Il DSMB sarà composto dai seguenti membri:

• Due cardiologi non coinvolti nella conduzione dello studio
• Statistico
• Epidemiologo

Il ruolo principale del DSMB è monitorare la sicurezza e l'efficacia dello studio. I membri del DSMB saranno indipendenti e non saranno coinvolti nella conduzione dello studio né avranno interessi finanziari nell'esito dello studio. Saranno responsabili della conduzione dell'analisi provvisoria.

Il DSMB riferirà direttamente allo sponsor dello studio, al ricercatore principale e al comitato direttivo.

Etica della ricerca e approvazione:

Lo studio sarà approvato attraverso il Clinical Trial Information System (CTIS) dal Comitato di Etica Medica (VMK) e dal DKMA prima dell'inizio.

Pubblicazione:

Lo studio prevede di portare a una pubblicazione in almeno una rivista internazionale sottoposta a revisione paritaria riconosciuta. Il documento verrà redatto indipendentemente dal fatto che i risultati siano neutri, positivi, negativi o inconcludenti.