Leczenie samą aspiryną w porównaniu z aspiryną w skojarzeniu z fondaparynuksem przed wczesną oceną stanu wieńcowego u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (FOXY)

Kontekst Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (2023) (ESC) i American Heart Association (2014) (AHA) przedstawiają zalecenie klasy I dotyczące podawania aspiryny razem z lekiem przeciwzakrzepowym w natychmiastowym leczeniu choroby bez uniesienia odcinka ST Zawał mięśnia sercowego (NSTEMI). W przypadku pacjentów zaplanowanych na koronarografię (CAG) w ciągu 24 godzin zaleca się rozpoczęcie bolusa niefrakcjonowanej heparyny (UFH) w dawce 70–100 j./kg, a następnie podanie regulowanej infuzji aż do czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​(APPT) wynoszącego 60–80 sekund. . Pacjentom, u których nie planuje się CAG w ciągu 24 godzin, zaleca się leczenie fondaparynuksem w dawce 2,5 mg podskórnie (s.c.) raz dziennie do czasu potencjalnej rewaskularyzacji za pomocą przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub wypisu ze szpitala. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi Duńskiego Towarzystwa Kardiologicznego (DSC) w Danii fondaparynuks jest zalecany jako lek pierwszego wyboru u wszystkich pacjentów z NSTEMI, a heparyna jest rzadko stosowana w tym wskazaniu.

Pęknięcie blaszki w NSTEMI powoduje nie tylko aktywację płytek krwi, ale także aktywację kaskady krzepnięcia poprzez ekspozycję czynnika tkankowego na szlaku zewnętrznym. Kaskada ta prowadzi do aktywacji czynników VII i X, które rozszczepiają protrombinę do trombiny. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepliny. Fondaparinuks, syntetyczny pentasacharyd, bezpośrednio wiąże się z antytrombiną i wzmacnia jej działanie, specyficznie hamując aktywowany czynnik X zakłócający kaskadę krzepnięcia. Fondaparinuks ma okres półtrwania około 17 godzin, w porównaniu do zaledwie 1,5 godziny w przypadku UFH. To sprawia, że ​​podawanie i monitorowanie leczenia UFH jest znacznie trudniejsze i bardziej czasochłonne w porównaniu z leczeniem fondaparynuksem.

Dowody leżące u podstaw zalecenia klasy I dotyczącego leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z NSTEMI opierają się na dwóch metaanalizach: Oler i wsp. (1996) oraz Eikelboom i in. (2000).

Metaanaliza przeprowadzona przez Olera i in. obejmowało sześć badań, w których oceniano wpływ terapii skojarzonej aspiryną i heparyną w porównaniu z samą aspiryną u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTEACS), obejmującym niestabilną dławicę piersiową (UAP) i zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI). ). Badanie nie wykazało istotnego statystycznie zmniejszenia ryzyka względnego (RR) = 0,67 (95% CI 0,44-1,02) w przypadku nowego zawału mięśnia sercowego (MI) lub śmierci. Wyniki wykazały jednak tendencję w kierunku potencjalnego pozytywnego efektu leczenia skojarzonego zarówno heparyną, jak i aspiryną.

Wskazanie na potencjalnie pozytywny efekt leczenia skojarzonego aspiryną i lekami przeciwzakrzepowymi zostało dodatkowo wzmocnione po opublikowaniu badania FRISC I (1996), w którym wzięło udział 1506 pacjentów z NSTEACS. Było to dwukrotnie więcej pacjentów niż we wszystkich badaniach uwzględnionych w metaanalizie Olera i wsp. Pacjenci biorący udział w badaniu FRISC I zostali losowo przydzieleni do leczenia aspiryną i placebo lub aspiryną i dalteparyną (heparyną drobnocząsteczkową [LMWH]). Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie zgonu lub nowego zawału serca w ciągu 6 dni. Wyniki wykazały istotne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego, przy ilorazie szans (OR) wynoszącym 0,37 (95% CI 0,20–0,68, p = 0,001).

Eikelbooma i in. rozszerzyli metaanalizę Olera i in. uwzględnić badanie FRISC-I (2000). Rozszerzona metaanaliza wykazała statystycznie istotny OR wynoszący 0,53 (95% CI 0,38-0,73, p<0,001) na korzyść terapii skojarzonej w porównaniu z samą aspiryną, biorąc pod uwagę zgon i nowy zawał serca u pacjentów z NSTEACS.

Należy zauważyć, że badania te przeprowadzono w czasie, gdy inwazyjna ocena za pomocą CAG nie była rutynowo wykonywana u pacjentów z NSTEACS. Przykładowo badanie FRISC-I wykazało, że całkowita liczba rewaskularyzacji po 6 dniach wyniosła 0,8% i było to spowodowane oporną na leczenie dławicą piersiową pomimo stosowania odpowiednich leków.

Wczesną ocenę inwazyjną u pacjentów z NSTEMI wprowadzono dopiero po 1999 roku. Kamieniem węgielnym tej zmiany było badanie FRISC-II (1999), w którym oceniano wpływ wczesnej strategii inwazyjnej na leczenie zachowawcze u pacjentów z NSTEMI. Spośród pacjentów w ramieniu inwazyjnym u 96% wykonano CAG w ciągu 7 dni, średnio 4 dni. Wszyscy pacjenci byli leczeni LMWH lub UFH przed CAG lub przez co najmniej pięć dni w grupie nieinwazyjnej. U pacjentów leczonych inwazyjnie w porównaniu z nieinwazyjnymi wykazano zmniejszenie ryzyka zgonu lub nowego zawału serca po sześciu miesiącach, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,78 (95% CI 0,62–0,98, p=0,031). Rozważając osobno występowanie nowego zawału mięśnia sercowego, redukcja ryzyka również została znacząco zmniejszona. Sama różnica w zakresie śmiertelności nie uległa istotnemu zmniejszeniu, ale w ramieniu inwazyjnym zaobserwowano tendencję do zmniejszania się śmiertelności. Ponadto występowanie objawów i ponownych hospitalizacji zmniejszyło się o połowę. Obecnie u wszystkich chorych z NSTEMI zaleca się wczesne leczenie inwazyjne.

W 2006 r. badanie OASIS 5, randomizowane badanie kontrolowane (RCT) obejmujące 20 078 pacjentów, wykazało, że leczenie fondaparynuksem nie jest gorsze od leczenia enoksaparyną (LMWH) w terapii skojarzonej z aspiryną u pacjentów z NSTEACS. Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon, nowy zawał serca lub oporne na leczenie niedokrwienie w ciągu 9 dni, a w badaniu wykazano współczynnik ryzyka wynoszący 1,01 (95% CI 0,90–1,13). Co ciekawe, leczenie enoksaparyną wiązało się z większym ryzykiem krwawień, śmiertelnością i zachorowalnością w długim okresie. Wyniki te stały się podstawą aktualnych wytycznych ESC, które zalecają leczenie fondaparynuksem u pacjentów z NSTEMI, gdy CAG i ewentualnie PCI nie są dostępne w ciągu 24 godzin.

Ryzyko krwawienia:

Intuicyjnie terapia skojarzona aspiryną i lekiem przeciwzakrzepowym zwiększa ryzyko krwawienia w porównaniu z samą aspiryną. W metaanalizie Eikelbooma i in. (2000) wykazali zwiększony OR wynoszący 1,88 (CI 95% 0,60-5,87, p= 0,28) w przypadku ciężkiego krwawienia podczas leczenia UFH i aspiryną w porównaniu z samą aspiryną. Wynik ten nie był znaczący, jednak mógł sugerować zwiększone ryzyko krwawienia w przypadku terapii skojarzonej.

Metaanaliza przeprowadzona przez Eikelbooma i in. nie zgłosiło wyników dotyczących niewielkich krwawień. Jednak przeglądając artykuły zawarte w metaanalizie Eikelbooma i in. Kolejno można zaobserwować wyraźną tendencję do zwiększonego ryzyka wystąpienia drobnych krwawień. Częstość występowania drobnych krwawień waha się od 6-14% w grupie stosującej terapię skojarzoną w porównaniu do 0-3% w grupie stosującej samą aspirynę. Mimo że nie przeprowadzono analizy statystycznej, różnica w zakresie niewielkich krwawień jest niewątpliwie znacząca.

Ciężkie krwawienia obejmowały takie zdarzenia, jak krwawienie wewnątrzczaszkowe, konieczność transfuzji krwi i krwawienie prowadzące do śmierci. Drobne krwawienia odnosiły się do krwiaków i krwawień z miejsca wkłucia, chociaż dokładne definicje drobnych i ciężkich krwawień różniły się w zależności od badania.

Znaczna część drobnych powikłań krwotocznych była związana z cewnikowaniem. Zaobserwowano to również w badaniu FRISC-II, w którym zaobserwowano częstsze występowanie krwawień w ramieniu inwazyjnym w porównaniu z ramieniem nieinwazyjnym, pomimo krótszego okresu leczenia LMWH w ramieniu inwazyjnym.

Racjonalne uzasadnienie:

Wszystkie powyższe badania przeprowadzono w okresie, w którym wczesne leczenie inwazyjne nie było bynajmniej standardową praktyką w leczeniu chorych z NSTEMI. W badaniu FRISC-I, które należy postrzegać jako jeden z głównych filarów wprowadzenia leczenia przeciwzakrzepowego w ostrej postaci NSTEMI, jedynie u 0,8% wszystkich pacjentów przeprowadzono rewaskularyzację po 6 dniach. Stanowi to znaczny kontrast w dzisiejszej praktyce, gdzie raport roczny z Duńskiego Rejestru Serc z 2022 r. wykazał, że 96% pacjentów z NSTEMI lub UAP zostało poddanych ocenie inwazyjnej i potencjalnej rewaskularyzacji w ciągu 72 godzin. W każdym razie musi to budzić wątpliwości co do ważności badań stanowiących podstawę aktualnych wytycznych dotyczących leczenia NSTEMI.

Ponowne rozważenie obecnej strategii leczenia jest dodatkowo poparte potencjalnym zwiększonym ryzykiem krwawienia związanym z terapią skojarzoną w porównaniu z samą aspiryną. Naturalne jest zatem pytanie, czy obecny schemat leczenia nie naraża obecnie pacjentów na niepotrzebne ryzyko.

Ponadto ograniczenie zakresu leczenia pacjentów z NSTEMI doprowadziłoby do zmniejszenia kosztów. Ponadto można spodziewać się mniejszego obciążenia pracą oddziałów kardiologicznych, zwłaszcza tych, które stosują UFH jako leczenie przeciwzakrzepowe pierwszego wyboru, ponieważ wymaga to ścisłego monitorowania APPT.

Wybór komparatorów W tym badaniu porównane zostanie jedynie fondaparynuks i aspiryna z samą aspiryną, ponieważ jest to standardowa praktyka w Danii. Zgodnie z wytycznymi AHA, opcje leczenia przeciwzakrzepowego obejmują enoksaparynę, UFH, fondaparynuks lub biwalirudynę. Podobnie ESC zaleca stosowanie UFH, jeśli CAG zostanie wykonane w ciągu 24 godzin, oraz fondaparynuksu, jeśli zabieg zostanie opóźniony powyżej 24 godzin. Dowody z wcześniejszych badań (Eikelboom i wsp. oraz Yusuf i wsp.) wykazały, że skuteczność UFH jest równoważna LMWH, a fondaparynuks jest równoważna LMWH. Na tej podstawie badacze uważają, że wyniki tego badania można zastosować do innych opcji leczenia przeciwzakrzepowego przed CAG u pacjentów z NSTEMI, a nie wyłącznie do fondaparynuksu.

Cele:

Cel główny:

Porównanie skuteczności u pacjentów leczonych samą aspiryną w porównaniu z terapią skojarzoną fondaparynuksem i aspiryną przed wczesną strategią inwazyjną u pacjentów z NSTEMI.

Cel dodatkowy:

Ocena i porównanie względnego ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem samej aspiryny i w skojarzeniu z fondaparynuksem przed strategią inwazyjną u pacjentów z NSTEMI

Hipoteza:

• Leczenie samą aspiryną nie jest gorsze w zapobieganiu zgonom, nowemu zawałowi serca i opornemu na leczenie niedokrwieniu w ciągu 30 dni w porównaniu z leczeniem skojarzonym aspiryną i fondaparynuksem u pacjentów z NSTEMI przed wczesną strategią inwazyjną
• Leczenie samą aspiryną jest lepsze niż leczenie skojarzone aspiryną i fondaparynuksem pod względem ryzyka krwawienia określanego jako BARC powyżej 3 kryteriów (19)) u pacjentów z NSTEMI przed wczesną strategią inwazyjną

Rozmiar próbki:

Według raportu rocznego duńskiego rejestru kardiologicznego (2022) śmiertelność 30-dniowa u pacjenta z NSTEACS, który przeszedł PCI, wyniosła 2,1%. Jednakże dane te obejmują również pacjentów z UAP i pacjentów, którzy nie byli leczeni PCI. Badacze spodziewają się, że 30-dniowa śmiertelność i 30-dniowy nowy zawał serca w kohorcie obejmującej wyłącznie pacjentów z NSTEMI będą nieco wyższe, około 3%.

Lokalny przegląd danych dotyczących pacjentów z NSTEMI w regionie Midtjylland wykazał, że u około 9% tych pacjentów po przyjęciu do szpitala zaplanowano ostry zabieg CAG. Około połowa z nich została oceniona jako potencjalni uczestnicy tego badania.

Na tej podstawie badacze spodziewają się, że u około 5% pacjentów zakwalifikowanych do podostrego CAG nastąpi konwersja do ostrego CAG. W sumie daje nam to oczekiwany złożony współczynnik zdarzeń wynoszący 8%.

Badanie będzie wymagało mocy 80% i ustalenia jednostronnego przedziału ufności na poziomie 97,5% (co odpowiada dwustronnemu przedziałowi ufności na poziomie 95%). Nasz bezwzględny margines równoważności przy oczekiwanym wskaźniku zdarzeń wynoszącym 8% wyniesie 2,2%. Odpowiada to względnemu marginesowi równoważności wynoszącemu 1,275.

Zakładając, że łączna częstość występowania zdarzeń jest taka sama w obu grupach i rzeczywiście nie ma różnicy między obiema interwencjami, potrzebnych jest łącznie 4776 (2388 w każdej grupie) pacjentów. Taka wielkość próby zapewni, że górna granica jednostronnego przedziału ufności 97,5% z pewnością 80% wykluczy różnicę większą niż 2,2% na korzyść grupy aspiryny.

Dostosowanie wielkości próbki do analizy strat i analizy tymczasowej:

Po uwzględnieniu oczekiwanej straty wynoszącej 5% nasza nowa wielkość próby wynosi 5028. Dodatkowo, aby uwzględnić jedną analizę okresową, zastosowano mnożnik 1,008, co daje całkowitą wielkość próby wynoszącą 5068 pacjentów (2534 w każdej grupie).

Plany oceny i zbierania wyników głównych:

Dane do oceny pierwszorzędowych punktów końcowych i punktów końcowych bezpieczeństwa będą pozyskiwane głównie bezpośrednio z elektronicznego dziennika medycznego pacjenta. Dane zostaną uzyskane przez pielęgniarki prowadzące badanie lub głównych badaczy i zapisane we wcześniej zdefiniowanym eCRF w REDCap/Corolog. Obejmuje to konwersję do ostrego CAG, śmiertelność w ciągu 30 dni, nowy zawał serca w ciągu 30 dni, CVA, ciężkie zdarzenie zakrzepowe i ciężkie krwawienia wymienione w części wyników. Te punkty końcowe zostaną uzyskane po 30 dniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim jest śmiertelność w ciągu 30 dni, zostanie również zweryfikowany za pośrednictwem duńskiego systemu rejestracji cywilnej w celu sprawdzenia krzyżowego pod kątem wszelkich opóźnień lub rozbieżności w zgłaszaniu zgonów w elektronicznej dokumentacji medycznej pacjentów.

Plany oceny i gromadzenia wyników wtórnych, wartości wyjściowych i innych danych z badań:

Wyniki wtórne wraz z charakterystyką wyjściową zostaną uzyskane wyłącznie z rejestrów duńskich.

Lokalizacja:

Do udziału zaproszone są wszystkie oddziały kardiologiczne lub oddziały ratunkowe w Danii, w których przyjmują pacjentów z NSTEMI.

Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) – jeszcze nie przydzielona:

DSMB będzie się składać z następujących członków:

• Dwóch kardiologów niezaangażowanych w prowadzenie badania
• Statystyk
• Epidemiolog

Podstawową rolą DSMB jest monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności badania. Członkowie DSMB będą niezależni i nie będą zaangażowani w prowadzenie badania w inny sposób ani nie będą mieli żadnych interesów finansowych w wyniku badania. Będą oni odpowiedzialni za przeprowadzenie analizy okresowej.

DSMB będzie podlegać bezpośrednio sponsorowi badania, głównemu badaczowi i komitetowi sterującemu.

Etyka badań i zatwierdzenie:

Badanie zostanie zatwierdzone za pośrednictwem Systemu Informacji o Próbie Klinicznej (CTIS) przez Komisję Etyki Lekarskiej (VMK) i DKMA przed jego rozpoczęciem.

Publikacja:

Oczekuje się, że badanie zakończy się publikacją w co najmniej jednym uznanym, recenzowanym czasopiśmie międzynarodowym. Artykuł zostanie sporządzony niezależnie od tego, czy jego wyniki będą neutralne, pozytywne, negatywne czy też niejednoznaczne.