Hoito pelkällä aspiriinilla vs. aspiriini yhdistelmänä fondaparinuuksin kanssa ennen varhaista sepelvaltimoiden arviointia potilailla, joilla on sydäninfarkti, jolla ei ole ST-korkeutta (FOXY)

Taustaa European Society of Cardiology (2023) (ESC) ja American Heart Associationin (2014) (AHA) nykyiset ohjeet tarjoavat luokan I suosituksen aspiriinin antamisesta yhdessä antikoagulantin kanssa ei-ST-korkeuden välittömässä hoidossa. Sydäninfarkti (NSTEMI). Potilaille, joille on määrä tehdä sepelvaltimon angiografia (CAG) 24 tunnin sisällä, suositus on aloittaa fraktioimattoman hepariinin (UFH) bolus 70-100 U/kg ja sen jälkeen säädettävä infuusio, kunnes aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APPT) on 60-80 sekuntia. . Potilaille, joille ei ole suunniteltu CAG-hoitoa 24 tunnin sisällä, suositellaan annettavaa fondaparinuuksilla 2,5 mg ihon alle (s.c.) kerran vuorokaudessa, kunnes mahdollinen revaskularisaatio perkutaanisella sepelvaltimon interventiolla (PCI) tai kotiuttamalla. Danish Society of Cardiology (DSC) kliinisten ohjeiden mukaan fondaparinuuksia suositellaan ensisijaiseksi vaihtoehdoksi kaikille NSTEMI-potilaille Tanskassa, ja hepariinia käytetään harvoin tässä käyttöaiheessa.

Plakin repeämä NSTEMI:ssä ei johda ainoastaan ​​verihiutaleiden aktivoitumiseen, vaan myös hyytymiskaskadin aktivoitumiseen ulkoisen reitin kudostekijän altistumisen kautta. Tämä kaskadi johtaa tekijä VII:n ja X:n aktivoitumiseen, jotka pilkkovat protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi, mikä johtaa trombin muodostumiseen. Fondaparinuksi, synteettinen pentasakkaridi, sitoutuu suoraan antitrombiiniin ja tehostaa sen vaikutusta, erityisesti estämällä aktivoituneen tekijä X:n häiritsevän hyytymiskaskadin. Fondaparinuuksin puoliintumisaika on noin 17 tuntia, kun se UFH:lla on vain 1,5 tuntia. Tämä tekee UFH-hoidon antamisesta ja seurannasta huomattavasti vaikeampaa ja aikaa vievämpää kuin fondaparinuuksilla.

Luokan I suosituksen taustalla oleva NSTEMI-potilaiden antikoagulanttihoitoa koskeva suositus perustuu kahteen meta-analyysiin: Oler et al. (1996) ja Eikelboom et ai. (2000).

Meta-analyysi Oler et ai. tutkimukseen sisältyi kuusi tutkimusta, joissa tutkittiin aspiriinin ja hepariinin yhdistelmähoidon vaikutusta pelkkään aspiriiniin verrattuna potilailla, joilla oli akuutti sepelvaltimotauti (NSTEACS) ilman ST-kohotusta, mukaan lukien epästabiili angina pectoris (UAP) ja ei-ST-korottunut sydäninfarkti (NSTEMI) ). Tutkimus ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää laskua suhteellisessa riskissä (RR) = 0,67 (95 % CI 0,44-1,02) uuden sydäninfarktin (MI) tai kuoleman varalta. Tulokset osoittivat kuitenkin suuntauksen kohti mahdollista positiivista vaikutusta yhdistelmähoidolla sekä hepariinin että aspiriinin kanssa.

Viittaus sekä aspiriinin että antikoagulanttien yhdistelmähoidon mahdollisesta positiivisesta vaikutuksesta vahvistui entisestään FRISC I -tutkimuksen (1996) julkaisemisen myötä, johon osallistui 1506 NSTEACS-potilasta. Tämä oli kaksi kertaa enemmän potilaita kuin kaikissa Olerin et al:n meta-analyysiin sisältyvissä tutkimuksissa. FRISC I -tutkimuksen potilaat satunnaistettiin saamaan joko aspiriinia ja lumelääkettä tai aspiriinia ja daltepariinia (pienimolekyylipainoinen hepariini [LMWH]). Ensisijainen päätetapahtuma oli kuoleman tai uuden sydäninfarktin ilmaantuminen 6 päivän sisällä. Tulokset osoittivat merkittävän laskun ensisijaisessa päätetapahtumassa, ja todennäköisyyssuhde (OR) oli 0,37 (95 % CI 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et ai. laajensi Olerin et al.:n meta-analyysiä. mukaan lukien FRISC-I-tutkimus (2000). Laajennettu meta-analyysi osoitti tilastollisesti merkitsevän OR:n 0,53 (95 % CI 0,38-0,73, p < 0,001) yhdistelmähoitoa kannattavaan verrattuna pelkkään aspiriiniin, kun otetaan huomioon kuolema ja uusi sydäninfarkti potilailla, joilla on NSTEACS.

On tärkeää huomata, että nämä tutkimukset suoritettiin aikana, jolloin invasiivista arviointia CAG:lla ei suoritettu rutiininomaisesti potilailla, joilla oli NSTEACS. Esimerkiksi FRISC-I-tutkimus osoitti, että revaskularisaatioiden kokonaismäärä 6 vuorokauden jälkeen oli 0,8 % ja tämä johtui vaikeasta anginasta huolimatta asiaankuuluvasta lääkityksestä.

Varhainen invasiivinen arviointi NSTEMI-potilailla otettiin käyttöön vasta vuoden 1999 jälkeen. Tämän muutoksen kulmakivi oli FRISC-II-tutkimus (1999), jossa tutkittiin varhaisen invasiivisen strategian vaikutusta lääketieteelliseen hoitoon NSTEMI-potilailla. Invasiivisen haaran potilaista 96 %:lle CAG tehtiin 7 päivän sisällä, mediaani 4 päivää. Kaikki potilaat hoidettiin joko LMWH:lla tai UFH:lla ennen CAG:tä tai vähintään viisi päivää ei-invasiivisessa haarassa. Invasiivisesti hoidetuilla potilailla verrattuna ei-invasiivisesti hoidettujen potilaiden kuoleman tai uuden sydäninfarktin riski pieneni kuuden kuukauden jälkeen riskisuhteella 0,78 (95 % CI 0,62-0,98, p = 0,031). Pelkästään tarkasteltuna uuden sydäninfarktin esiintyminen pieneni myös merkittävästi riskiä. Pelkästään kuolleisuuden ero ei pienentynyt merkittävästi, mutta invasiivisen haaran suuntaus oli vähentynyt. Lisäksi oireiden esiintyminen ja takaisinotto puolittuivat. Nykyään kaikille NSTEMI-potilaille suositellaan varhaista invasiivista hoitoa.

Vuonna 2006 OASIS 5 -tutkimus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), johon osallistui 20 078 potilasta, osoitti, että hoito fondaparinuuksilla ei ollut huonompi kuin hoito enoksapariinilla (LMWH) yhdistelmähoidossa aspiriinin kanssa potilailla, joilla on NSTEACS. Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema, uusi sydäninfarkti tai refraktaarinen iskemia 9 päivän kuluessa, ja tutkimus osoitti riskisuhteeksi 1,01 (95 % CI 0,90-1,13). Mielenkiintoista on, että enoksapariinihoitoon liittyi suurempi verenvuotoriski, pitkäaikainen kuolleisuus ja sairastuvuus. Nämä tulokset ovat olleet perusta ESC:n nykyisille ohjeille, joissa suositellaan hoitoa fondaparinuuksilla potilaille, joilla on NSTEMI, kun CAG ja mahdollisesti PCI eivät ole saatavilla 24 tunnin kuluessa.

Verenvuotoriski:

Intuitiivisesti yhdistelmähoito aspiriinilla yhdessä antikoagulantin kanssa lisää verenvuotoriskiä verrattuna pelkkään aspiriiniin. Eikelboom et al.:n meta-analyysissä. (2000) he osoittivat lisääntyneen OR:n 1,88 (CI 95 % 0,60-5,87, p = 0,28) vakavan verenvuodon osalta, kun niitä hoidettiin UFH:lla ja aspiriinilla verrattuna pelkkään aspiriiniin. Tämä tulos ei ollut merkittävä, mutta se voisi viitata lisääntyneeseen verenvuotoriskiin yhdistelmähoidolla.

Meta-analyysi Eikelboom et al. ei raportoinut tuloksia vähäisistä verenvuodoista. Kuitenkin tarkastelemalla Eikelboomin et al. yksi kerrallaan voidaan havaita selvä taipumus lisätä lievien verenvuotojen riskiä. Lievien verenvuotojen esiintyvyys vaihtelee 6-14 %:sta yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä, kun taas 0-3 %:ssa ryhmässä, jossa annettiin pelkkää aspiriinia. Vaikka tilastollista analyysiä ei tehty, ero lievissä verenvuodoissa on epäilemättä merkittävä.

Vakavat verenvuodot sisälsivät tapahtumia, kuten kallonsisäistä verenvuotoa, verensiirron tarvetta ja kuolemaan johtanutta verenvuotoa. Pienet verenvuodot viittasivat hematoomeihin ja verenvuotoon asennuskohdasta, vaikka vähäisten ja vakavien verenvuotojen tarkat määritelmät vaihtelivat tutkimuksesta toiseen.

Merkittävä osa vähäisistä verenvuotokomplikaatioista liittyi katetrointiin. Tämä havaittiin myös FRISC-II-tutkimuksessa, jossa verenvuotoa todettiin enemmän invasiivisessa haarassa verrattuna ei-invasiiviseen haaraan huolimatta lyhyemmästä LMWH-hoitojaksosta invasiivisessa haarassa.

Perustelut:

Kaikki edellä mainitut tutkimukset suoritettiin aikana, jolloin varhainen invasiivinen hoito ei suinkaan ollut vakiokäytäntö NSTEMI-potilaiden hoidossa. FRISC-I-tutkimuksessa, jota on pidettävä yhtenä tärkeimmistä pilareista antikoagulatiivisen hoidon käyttöönotossa NSTEMI:n akuutissa tilanteessa, vain 0,8 % kaikista potilaista uusiutui 6 päivän jälkeen. Tämä eroaa merkittävästi nykykäytännöstä, jossa Tanskan sydänrekisterin vuosikertomus vuodelta 2022 osoitti, että 96 % potilaista, joilla oli joko NSTEMI tai UAP, arvioitiin invasiivisesti ja mahdollisesti revaskularisoitiin 72 tunnin kuluessa. Tämän tulee joka tapauksessa herättää kysymyksiä tutkimusten pätevyydestä nykyisten NSTEMI:n hoitoa koskevien ohjeiden perustana.

Nykyisen hoitostrategian uudelleenarviointia tukee edelleen yhdistelmähoitoon liittyvä mahdollinen lisääntynyt verenvuotoriski verrattuna pelkkään aspiriiniin. Siksi on luonnollista kyseenalaistaa, altistammeko tällä hetkellä potilaita tarpeettoman riskin nykyisellä hoitojärjestelmällä.

Lisäksi NSTEMI-potilaiden lääkehoidon määrän vähentäminen johtaisi kustannusten laskuun. Lisäksi voit odottaa vähentyneen työmäärän kardiologian osastoilla, erityisesti niillä, jotka käyttävät UFH:ta ensisijaisena antikoagulanttihoitona, koska se edellyttää APPT:n tarkkaa seurantaa.

Vertailuaineiden valinta Tässä tutkimuksessa verrataan vain fondaparinuuksia ja aspiriinia pelkkään aspiriiniin, koska tämä on Tanskassa yleinen käytäntö. AHA:n ohjeiden mukaan antikoagulaatiovaihtoehtoja ovat enoksapariini, UFH, fondaparinuksi tai bivalirudiini. Samoin ESC suosittelee UFH:n käyttöä, jos CAG suoritetaan 24 tunnin sisällä, ja fondaparinuuksin käyttöä, jos toimenpide viivästyy yli 24 tuntia. Todisteet aikaisemmista tutkimuksista (Eikelboom et al. ja Yusuf et al.) osoittivat, että UFH:n teho vastaa LMWH:ta ja että fondaparinuuksi vastaa LMWH:ta. Tämän perusteella tutkijat uskovat, että tämän tutkimuksen tuloksia voidaan soveltaa muihin antikoagulanttivaihtoehtoihin ennen CAG:tä NSTEMI-potilailla, ei pelkästään fondaparinuuksilla.

Tavoitteet:

Ensisijainen tavoite:

Vertaamaan tehoa potilailla, joita hoidettiin pelkällä aspiriinilla verrattuna fondaparinuuksin ja aspiriinin yhdistelmähoitoon ennen varhaista invasiivista strategiaa potilailla, joilla on NSTEMI.

Toissijainen tavoite:

Arvioida ja vertailla suhteellista verenvuotoriskiä, ​​joka liittyy aspiriinin käyttöön yksinään ja yhdessä fondaparinuuksin kanssa ennen invasiivista strategiaa potilailla, joilla on NSTEMI

Hypoteesi:

• Aspiriinihoito yksinään ei ole huonompi kuoleman, uuden sydäninfarktin ja refraktorisen iskemian ehkäisyssä 30 päivän sisällä verrattuna aspiriinin ja fondaparinuuksin yhdistelmähoitoon potilailla, joilla on NSTEMI ennen varhaista invasiivista strategiaa.
• Hoito pelkällä aspiriinilla on parempi kuin yhdistelmähoito aspiriinin ja fondaparinuuksin kanssa, kun otetaan huomioon verenvuotoriski, joka on määritelty BARC-arvoksi yli 3 kriteerin (19)) potilailla, joilla on NSTEMI ennen varhaista invasiivista strategiaa.

Näytteen koko:

Danish Heart Registryn (2022) vuosiraportin mukaan NSTEACS-potilaiden, joille tehtiin PCI, 30 päivän kuolleisuusaste oli 2,1 %. Nämä tiedot sisältävät kuitenkin myös potilaat, joilla on UAP, ja potilaat, joita ei hoidettu PCI:llä. Tutkijat odottavat, että 30 päivän kuolleisuus ja 30 päivän uusi sydäninfarkti kohortissa, jossa on vain NSTEMI-potilaita, ovat hieman korkeammat, noin 3 %.

Paikallinen tarkastelu NSTEMI-potilaita koskevista tiedoista Keski-Jyllannin alueella osoitti, että noin 9 %:lle näistä potilaista määrättiin akuutti CAG vastaanottoon pääsyn jälkeen. Noin puolet heistä arvioitiin mahdollisiksi tämän tutkimuksen kohteiksi.

Tämän perusteella tutkijat odottavat, että noin 5 % koehenkilöistä, joille on suunniteltu subakuutti CAG, muuttuu akuuttiksi CAG:ksi. Kaiken kaikkiaan tämä antaa meille odotetuksi yhdistelmätapahtumien osuuden 8 %.

Tutkimus vaatii 80 %:n tehon ja asettaa yksipuolisen 97,5 %:n luottamusvälin (vastaa 95 %:n kaksipuolista luottamusväliä). Absoluuttinen non-inferiority marginaalimme 8 %:n odotetulla tapahtumaasteella on 2,2 %. Tämä vastaa suhteellista ei-alempi marginaalia 1,275.

Olettaen, että yhdistelmätapahtumien määrä on sama molemmissa ryhmissä ja että näiden kahden intervention välillä ei todellakaan ole eroa, tarvitaan yhteensä 4776 (2388 kussakin ryhmässä) potilasta. Tämä otoskoko varmistaa, että yksipuolisen 97,5 %:n luottamusvälin yläraja 80 %:n varmuudella sulkee pois yli 2,2 %:n eron aspiriiniryhmän hyväksi.

Otoskoko häviötä ja välianalyysiä varten:

Odottamalla odotettua 5 %:n tappiota, uusi otoskokomme on 5028. Lisäksi yhden välianalyysin huomioon ottamiseksi käytetään kertoimella 1,008, jolloin kokonaisotoskoko on 5068 potilasta (2534 kussakin ryhmässä).

Suunnitelmat arvioinnin ja keräämisen ensisijaiseksi tulokseksi:

Tiedot ensisijaisten päätepisteiden ja turvallisuusmuuttujien arvioimiseksi saadaan pääosin suoraan potilaan sähköisestä lääketieteellisestä päiväkirjasta. Tutkimussairaanhoitajat tai päätutkijat hankkivat tiedot ja kirjaavat ne ennalta määritettyyn eCRF:ään REDCap/Corologissa. Tämä sisältää muuntamisen akuuttiin CAG:ksi, 30 päivän kuolleisuuden, uuden MI:n 30 päivän sisällä, CVA:n, vaikean tromboottisen tapahtuman ja vakavat verenvuodot tulosten alla lueteltuina. Nämä päätepisteet saadaan 30 päivän kuluttua. Ensisijainen päätetapahtuma, 30 päivän kuolleisuus, varmistetaan myös Tanskan väestörekisterijärjestelmän kautta, jotta voidaan tarkistaa mahdolliset viivästykset tai erot potilaiden sähköisten potilaskertomusten ilmoittamisessa kuolemista.

Suunnitelmat toissijaisten tulosten, lähtötilanteen ja muiden koetietojen arvioimiseksi ja keräämiseksi:

Toissijaiset tulokset ja perusarvot saadaan yksinomaan Tanskan rekistereistä.

Sijainti:

Kaikki kardiologian osastot tai ensiapuosastot Tanskassa, joihin otetaan vastaan ​​NSTEMI-potilaita, kutsutaan osallistumaan.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) - ei vielä määritetty:

DSMB koostuu seuraavista jäsenistä:

• Kaksi kardiologia, jotka eivät osallistuneet tutkimuksen suorittamiseen
• Tilastotieteilijä
• Epidemiologi

DSMB:n ensisijainen tehtävä on valvoa kokeen turvallisuutta ja tehokkuutta. DSMB:n jäsenet ovat riippumattomia, eivätkä he osallistu muutoin kokeen suorittamiseen tai heillä ei ole taloudellisia etuja tutkimuksen tuloksen suhteen. He vastaavat välianalyysin suorittamisesta.

DSMB raportoi suoraan tutkimuksen rahoittajalle, päätutkijalle ja ohjauskomitealle.

Tutkimusetiikka ja hyväksyntä:

Lääketieteen eettinen komitea (VMK) ja DKMA hyväksyvät tutkimuksen kliinisen tutkimustietojärjestelmän (CTIS) kautta ennen aloittamista.

Julkaisu:

Tutkimuksen odotetaan johtavan julkaisuun vähintään yhdessä tunnustetussa kansainvälisessä vertaisarvioidussa lehdessä. Paperi laaditaan riippumatta siitä, ovatko tulokset neutraaleja, positiivisia, negatiivisia vai epäselviä.