Behandlung mit Aspirin allein im Vergleich zu Aspirin in Kombination mit Fondaparinux vor einer frühen Koronaruntersuchung bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (FOXY)

Hintergrund Die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (2023) (ESC) und der American Heart Association (2014) (AHA) geben eine Klasse-I-Empfehlung für die Verabreichung von Aspirin zusammen mit einem Antikoagulans bei der sofortigen Behandlung von Non-ST-Hebungen Myokardinfarkt (NSTEMI). Für Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden eine Koronarangiographie (CAG) geplant ist, wird empfohlen, einen unfraktionierten Heparin-Bolus (UFH) von 70–100 U/kg zu initiieren, gefolgt von einer einstellbaren Infusion bis zu einer aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APPT) von 60–80 Sekunden . Bei Patienten, für die innerhalb von 24 Stunden keine CAG geplant ist, wird empfohlen, einmal täglich mit Fondaparinux 2,5 mg subkutan (s.c.) behandelt zu werden, bis eine mögliche Revaskularisierung durch perkutane Koronarintervention (PCI) oder eine Entlassung möglich ist. Gemäß den klinischen Leitlinien der Dänischen Gesellschaft für Kardiologie (DSC) wird Fondaparinux als erste Wahl für alle Patienten mit NSTEMI in Dänemark empfohlen, und Heparin wird bei dieser Indikation selten eingesetzt.

Eine Plaqueruptur bei NSTEMI führt nicht nur zur Aktivierung von Blutplättchen, sondern auch zur Aktivierung der Gerinnungskaskade durch die Exposition von Gewebefaktoren im extrinsischen Weg. Diese Kaskade führt zur Aktivierung von Faktor VII und X, die Prothrombin zu Thrombin spalten. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, was zur Thrombusbildung führt. Fondaparinux, ein synthetisches Pentasaccharid, bindet direkt an Antithrombin und verstärkt dessen Wirkung, indem es insbesondere den aktivierten Faktor X hemmt und so die Gerinnungskaskade unterbricht. Fondaparinux hat eine Halbwertszeit von etwa 17 Stunden, verglichen mit nur 1,5 Stunden für UFH. Dies macht die Verabreichung und Überwachung der UFH-Behandlung im Vergleich zur Behandlung mit Fondaparinux wesentlich schwieriger und zeitaufwändiger.

Die Evidenz hinter der Klasse-I-Empfehlung für eine gerinnungshemmende Behandlung bei Patienten mit NSTEMI basiert auf zwei Metaanalysen: Oler et al. (1996) und Eikelboom et al. (2000).

Die Metaanalyse von Oler et al. umfasste sechs Studien, die die Wirkung einer Kombinationstherapie mit Aspirin und Heparin im Vergleich zu Aspirin allein bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (NSTEACS), bestehend aus instabiler Angina pectoris (UAP) und Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (NSTEMI), untersuchten ). Die Studie zeigte keine statistisch signifikante Verringerung des relativen Risikos (RR) = 0,67 (95 %-KI 0,44–1,02). für neuen Myokardinfarkt (MI) oder Tod. Die Ergebnisse deuteten jedoch auf einen Trend hin zu einem potenziell positiven Effekt der Kombinationsbehandlung mit Heparin und Aspirin hin.

Der Hinweis auf einen möglicherweise positiven Effekt einer Kombinationsbehandlung mit Aspirin und Antikoagulanzien wurde durch die Veröffentlichung der FRISC I-Studie (1996), an der 1506 Patienten mit NSTEACS teilnahmen, weiter gestärkt. Das waren doppelt so viele Patienten wie in allen in die Metaanalyse von Oler et al. einbezogenen Studien. Die Patienten in der FRISC I-Studie wurden randomisiert einer Behandlung mit entweder Aspirin und Placebo oder Aspirin und Dalteparin (niedermolekulares Heparin [NMH]) zugeteilt. Der primäre Endpunkt war das Auftreten von Tod oder neuem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Tagen. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Reduzierung des primären Endpunkts mit einem Odds Ratio (OR) von 0,37 (95 %-KI 0,20–0,68). p = 0,001).

Eikelboom et al. erweiterte die Metaanalyse von Oler et al. Einbeziehung der FRISC-I-Studie (2000). Die erweiterte Metaanalyse ergab einen statistisch signifikanten OR von 0,53 (95 %-KI 0,38–0,73). p<0,001) zugunsten einer Kombinationstherapie im Vergleich zu Aspirin allein, wenn man Tod und neuen MI bei Patienten mit NSTEACS berücksichtigt.

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Studien zu einer Zeit durchgeführt wurden, als eine invasive Untersuchung mit CAG bei Patienten mit NSTEACS nicht routinemäßig durchgeführt wurde. So zeigte die FRISC-I-Studie, dass die Gesamtzahl der Revaskularisationen nach 6 Tagen 0,8 % betrug und dies auf eine trotz entsprechender Medikamente nicht behandelbare Angina pectoris zurückzuführen war.

Die frühe invasive Beurteilung bei Patienten mit NSTEMI wurde erst nach 1999 eingeführt. Ein Eckpfeiler dieser Veränderung war die FRISC-II-Studie (1999), die die Wirkung einer frühen invasiven Strategie im Vergleich zu einer medikamentösen Behandlung bei Patienten mit NSTEMI untersuchte. Bei 96 % der Patienten im invasiven Arm wurde eine CAG innerhalb von 7 Tagen durchgeführt, im Mittel dauerte es 4 Tage. Alle Patienten wurden vor der CAG oder mindestens fünf Tage im nicht-invasiven Arm entweder mit NMH oder UFH behandelt. Invasiv behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu nichtinvasiv behandelten Patienten nach sechs Monaten eine Verringerung des Risikos für Tod oder neuen Herzinfarkt mit einem Risikoverhältnis von 0,78 (95 %-KI 0,62–0,98). p=0,031). Bei alleiniger Betrachtung des Auftretens neuer Herzinfarkte wurde die Risikominderung ebenfalls deutlich verringert. Der Unterschied in Bezug auf die Mortalität allein verringerte sich nicht signifikant, es gab jedoch einen Trend zur Verringerung im invasiven Arm. Darüber hinaus wurde das Auftreten von Symptomen und Wiederaufnahmen halbiert. Heutzutage wird bei allen Patienten mit NSTEMI eine frühzeitige invasive Behandlung empfohlen.

Im Jahr 2006 zeigte die OASIS-5-Studie, eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit 20.078 Patienten, dass die Behandlung mit Fondaparinux der Behandlung mit Enoxaparin (NMH) in Kombinationstherapie mit Aspirin bei Patienten mit NSTEACS nicht unterlegen war. Der primäre Endpunkt war Tod, neuer Myokardinfarkt oder refraktäre Ischämie innerhalb von 9 Tagen, und die Studie zeigte ein Risikoverhältnis von 1,01 (95 %-KI 0,90–1,13). Interessanterweise war die Behandlung mit Enoxaparin mit einem höheren Risiko für Blutungen, Langzeitmortalität und Morbidität verbunden. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage für die aktuellen Leitlinien der ESC, die eine Behandlung mit Fondaparinux bei Patienten mit NSTEMI empfehlen, wenn CAG und möglicherweise PCI nicht innerhalb von 24 Stunden verfügbar sind.

Blutungsgefahr:

Intuitiv erhöht eine Kombinationstherapie mit Aspirin zusammen mit einem Antikoagulans das Blutungsrisiko im Vergleich zu Aspirin allein. In der Metaanalyse von Eikelboom et al. (2000) zeigten sie eine erhöhte OR von 1,88 (KI 95 % 0,60–5,87, p= 0,28) für schwere Blutungen bei Behandlung mit UFH und Aspirin im Vergleich zu Aspirin allein. Dieses Ergebnis war nicht signifikant, könnte jedoch auf ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Kombinationstherapie hinweisen.

Die Metaanalyse von Eikelboom et al. berichtete nicht über Ergebnisse zu geringfügigen Blutungen. Durch Durchsicht der in der Metaanalyse enthaltenen Arbeiten von Eikelboom et al. Nach und nach ist eine deutliche Tendenz zu einem erhöhten Risiko für kleinere Blutungen zu beobachten. Das Auftreten geringfügiger Blutungen liegt bei 6–14 % in der Gruppe mit Kombinationstherapie, verglichen mit 0–3 % in der Gruppe mit Aspirin allein. Auch wenn keine statistische Analyse durchgeführt wurde, ist der Unterschied bei geringfügigen Blutungen zweifellos signifikant.

Zu den schweren Blutungen gehörten Ereignisse wie intrakranielle Blutungen, die Notwendigkeit einer Bluttransfusion und Blutungen, die zum Tod führten. Unter geringfügigen Blutungen waren Hämatome und Blutungen an der Einstichstelle zu verstehen, obwohl die genauen Definitionen von geringfügigen und schweren Blutungen von Studie zu Studie unterschiedlich waren.

Ein wesentlicher Teil der geringfügigen Blutungskomplikationen war mit der Katheterisierung verbunden. Dies wurde auch in der FRISC-II-Studie beobachtet, wo im invasiven Arm im Vergleich zum nicht-invasiven Arm trotz der kürzeren Behandlungsdauer mit NMH im invasiven Arm ein erhöhtes Auftreten von Blutungen beobachtet wurde.

Begründung:

Alle oben genannten Studien wurden in einer Zeit durchgeführt, in der eine frühzeitige invasive Behandlung keineswegs zur Standardpraxis bei der Behandlung von Patienten mit NSTEMI gehörte. In der FRISC-I-Studie, die als eine der Hauptsäulen bei der Einführung einer gerinnungshemmenden Behandlung im akuten NSTEMI-Bereich angesehen werden muss, waren nur 0,8 % aller Patienten nach 6 Tagen revaskularisiert. Dies steht in erheblichem Kontrast zur heutigen Praxis, wo der Jahresbericht des dänischen Herzregisters aus dem Jahr 2022 zeigte, dass 96 % der Patienten mit NSTEMI oder UAP innerhalb von 72 Stunden invasiv untersucht und möglicherweise revaskularisiert wurden. Dies muss in jedem Fall Fragen zur Validität der Studien als Grundlage für die aktuellen Leitlinien zur Behandlung von NSTEMI aufwerfen.

Ein Überdenken der aktuellen Behandlungsstrategie wird außerdem durch das möglicherweise erhöhte Blutungsrisiko im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie im Vergleich zu Aspirin allein gestützt. Es liegt daher nahe, sich zu fragen, ob wir Patienten mit dem derzeitigen Behandlungsregime derzeit einem unnötigen Risiko aussetzen.

Darüber hinaus würde eine Reduzierung des Umfangs der medizinischen Behandlung von Patienten mit NSTEMI zu geringeren Kosten führen. Darüber hinaus ist mit einer geringeren Arbeitsbelastung in den kardiologischen Abteilungen zu rechnen, insbesondere dort, wo UFH als erste Wahl für die gerinnungshemmende Behandlung eingesetzt wird, da eine genaue Überwachung des APPT erforderlich ist.

Wahl der Vergleichspräparate In dieser Studie werden nur Fondaparinux und Aspirin mit Aspirin allein verglichen, da dies in Dänemark die Standardpraxis ist. Zu den Optionen zur Antikoagulation gehören laut AHA-Richtlinien Enoxaparin, UFH, Fondaparinux oder Bivalirudin. Ebenso empfiehlt die ESC die Verwendung von UFH, wenn die CAG innerhalb von 24 Stunden durchgeführt wird, und Fondaparinux, wenn sich der Eingriff über 24 Stunden hinaus verzögert. Die Erkenntnisse früherer Studien (Eikelboom et al. und Yusuf et al.) zeigten, dass die Wirksamkeit von UFH der von NMH und Fondaparinux der von NMH entspricht. Auf dieser Grundlage glauben die Forscher, dass die Ergebnisse dieser Studie auf die anderen Optionen der gerinnungshemmenden Optionen vor CAG bei NSTEMI-Patienten anwendbar sein können und nicht ausschließlich auf Fondaparinux.

Ziele:

Hauptziel:

Vergleich der Wirksamkeit bei Patienten, die nur mit Aspirin behandelt wurden, im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Fondaparinux und Aspirin vor einer frühen invasiven Strategie bei Patienten mit NSTEMI.

Sekundäres Ziel:

Bewertung und Vergleich des relativen Blutungsrisikos im Zusammenhang mit der alleinigen Anwendung von Aspirin und in Kombination mit Fondaparinux vor einer invasiven Strategie bei Patienten mit NSTEMI

Hypothesen:

• Die alleinige Behandlung mit Aspirin ist hinsichtlich der Prävention von Tod, neuem Myokardinfarkt und refraktärer Ischämie innerhalb von 30 Tagen nicht minderwertig im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit Aspirin und Fondaparinux bei Patienten mit NSTEMI vor einer frühen invasiven Strategie
• Die Behandlung mit Aspirin allein ist der Kombinationsbehandlung mit Aspirin und Fondaparinux hinsichtlich des Blutungsrisikos (definiert als BARC über 3 Kriterien (19)) bei Patienten mit NSTEMI vor einer frühen invasiven Strategie überlegen

Probengröße:

Laut dem Jahresbericht des dänischen Herzregisters (2022) hatten Patienten mit NSTEACS, die sich einer PCI unterzogen, eine 30-Tage-Sterblichkeitsrate von 2,1 %. Allerdings umfassen diese Daten auch Patienten mit UAP und Patienten, die nicht mit PCI behandelt wurden. Die Forscher gehen davon aus, dass die 30-Tage-Mortalität und der 30-Tage-Neuinfarkt in einer Kohorte mit ausschließlich NSTEMI-Patienten etwas höher sein werden, etwa 3 %.

Eine lokale Überprüfung der Daten zu Patienten mit NSTEMI in der Region Midtjylland ergab, dass bei etwa 9 % dieser Patienten nach der Aufnahme eine akute CAG geplant war. Ungefähr die Hälfte davon wurde als mögliche Probanden dieser Studie bewertet.

Auf dieser Grundlage gehen die Forscher davon aus, dass etwa 5 % der Probanden, die für eine subakute CAG vorgesehen sind, in eine akute CAG übergehen. Insgesamt ergibt sich daraus eine erwartete Gesamtereignisrate von 8 %.

Die Studie erfordert eine Trennschärfe von 80 % und legt ein einseitiges 97,5 %-Konfidenzintervall fest (entspricht einem zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervall). Unsere absolute Nichtunterlegenheitsmarge bei einer erwarteten Ereignisrate von 8 % wird 2,2 % betragen. Dies entspricht einer relativen Nichtunterlegenheitsmarge von 1,275.

Unter der Annahme, dass die zusammengesetzte Ereignisrate in beiden Gruppen gleich ist und es tatsächlich keinen Unterschied zwischen den beiden Interventionen gibt, sind insgesamt 4776 (2388 in jeder Gruppe) Patienten erforderlich. Diese Stichprobengröße stellt sicher, dass die Obergrenze eines einseitigen 97,5 %-Konfidenzintervalls mit 80 %iger Sicherheit einen Unterschied von mehr als 2,2 % zugunsten der Aspiringruppe ausschließt.

Anpassungsstichprobengröße für Verlust- und Zwischenanalyse:

Bereinigt um einen erwarteten Verlust von 5 % beträgt unsere neue Stichprobengröße 5028. Um eine Zwischenanalyse zu berücksichtigen, wird außerdem ein Multiplikationsfaktor von 1,008 angewendet, was zu einer Gesamtstichprobengröße von 5068 Patienten (2534 in jeder Gruppe) führt.

Pläne für die Bewertung und Erhebung des primären Ergebnisses:

Die Daten zur Bewertung der primären Endpunkte und Sicherheitsendpunkte werden hauptsächlich direkt aus dem elektronischen medizinischen Journal des Patienten bezogen. Die Daten werden von Studienkrankenschwestern oder Hauptprüfärzten erhoben und in einem vordefinierten eCRF in REDCap/Corolog aufgezeichnet. Dazu gehören die Umstellung auf akutes CAG, 30-Tage-Mortalität, neuer Myokardinfarkt innerhalb von 30 Tagen, CVA, schweres thrombotisches Ereignis und schwere Blutungen, wie unter „Ergebnisse“ aufgeführt. Diese Endpunkte werden nach 30 Tagen erhalten. Der primäre Endpunkt der 30-Tage-Mortalität wird auch durch das dänische Zivilregistrierungssystem überprüft, um etwaige Verzögerungen oder Unstimmigkeiten bei der Meldung von Todesfällen in den elektronischen Krankenakten der Patienten zu überprüfen.

Pläne für die Bewertung und Sammlung sekundärer Endpunkte, Ausgangsdaten und anderer Studiendaten:

Sekundäre Ergebnisse zusammen mit den Basislinienmerkmalen werden ausschließlich aus dänischen Registern bezogen.

Standort:

Alle kardiologischen Abteilungen oder Notaufnahmen in Dänemark, die Patienten mit NSTEMI aufnehmen, sind zur Teilnahme eingeladen.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) – noch nicht zugewiesen:

Das DSMB setzt sich aus folgenden Mitgliedern zusammen:

• Zwei Kardiologen, die nicht an der Durchführung der Studie beteiligt waren
• Statistiker
• Epidemiologe

Die Hauptaufgabe des DSMB besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit der Studie zu überwachen. Die Mitglieder des DSMB sind unabhängig und nicht an der sonstigen Durchführung der Studie beteiligt oder haben ein finanzielles Interesse am Ergebnis der Studie. Sie sind für die Durchführung der Zwischenanalyse verantwortlich.

Das DSMB berichtet direkt an den Studiensponsor, den Hauptprüfer und den Lenkungsausschuss.

Forschungsethik und Genehmigung:

Die Studie wird vor Beginn über das Clinical Trial Information System (CTIS) von der Medizinischen Ethikkommission (VMK) und der DKMA genehmigt.

Veröffentlichung:

Es wird erwartet, dass die Studie zu einer Veröffentlichung in mindestens einer anerkannten internationalen Fachzeitschrift mit Peer-Review führt. Die Arbeit wird unabhängig davon verfasst, ob die Ergebnisse neutral, positiv, negativ oder nicht schlüssig sind.