Behandling med aspirin alene versus aspirin i kombinasjon med Fondaparinux før tidlig koronar vurdering hos pasienter med ikke-ST-elevasjon hjerteinfarkt (FOXY)

Bakgrunn De gjeldende retningslinjene fra European Society of Cardiology (2023) (ESC) og American Heart Association (2014) (AHA) gir en Klasse-I-anbefaling for administrering av aspirin sammen med et antikoagulant ved umiddelbar behandling av ikke-ST-elevasjon Hjerteinfarkt (NSTEMI). For pasienter som er planlagt for koronar angiografi (CAG) innen 24 timer, er anbefalingen å initiere ufraksjonert heparin (UFH) bolus på 70-100 U/kg etterfulgt av en justerbar infusjon til en aktivert partiell tromboplastintid (APPT) på 60-80 sekunder . Pasienter som ikke er planlagt for CAG innen 24 timer anbefales å bli behandlet med fondaparinux 2,5 mg subkutant (s.c.) en gang daglig inntil potensiell revaskularisering med perkutan koronar intervensjon (PCI) eller utflod. I følge de kliniske retningslinjene fra Danish Society of Cardiology (DSC) anbefales fondaparinux som førstevalg for alle pasienter med NSTEMI i Danmark, og heparin brukes sjelden på denne indikasjonen.

En plakkruptur i NSTEMI resulterer ikke bare i aktivering av blodplater, men også i aktivering av koagulasjonskaskaden gjennom eksponering av vevsfaktor i den ekstrinsiske banen. Denne kaskaden fører til aktivering av faktor VII og X, som spalter protrombin til trombin. Trombin omdanner deretter fibrinogen til fibrin, noe som fører til trombedannelse. Fondaparinux, et syntetisk pentasakkarid, binder seg direkte til og forsterker effekten av antitrombin, og hemmer spesifikt aktivert faktor X som forstyrrer den koagulative kaskaden. Fondaparinux har en halveringstid på ca. 17 timer, sammenlignet med bare 1,5 time for UFH. Dette gjør administrering og overvåking av UFH-behandling vesentlig vanskeligere og mer tidkrevende sammenlignet med behandling med fondaparinux.

Beviset bak Klasse-I-anbefalingen for antikoagulantbehandling hos pasienter med NSTEMI er basert på to metaanalyser: Oler et al. (1996) og Eikelboom et al. (2000).

Metaanalysen fra Oler et al. inkluderte seks studier som undersøkte effekten av kombinasjonsbehandling med aspirin og heparin sammenlignet med aspirin alene hos pasienter med ikke-ST-elevasjon akutt koronarsyndrom (NSTEACS), omfattende ustabil angina pectoris (UAP) og ikke-ST-elevasjon myokardinfarkt (NSTEMI) ). Studien viste ingen statistisk signifikant reduksjon i den relative risikoen (RR) = 0,67 (95 % KI 0,44-1,02) for nytt hjerteinfarkt (MI) eller død. Resultatene indikerte imidlertid en trend mot potensiell positiv effekt av kombinasjonsbehandlingen med både heparin og aspirin.

Indikasjonen på en mulig positiv effekt av kombinasjonsbehandling med både aspirin og antikoagulantia ble ytterligere forsterket med publisering av FRISC I-studien (1996), som inkluderte 1506 pasienter med NSTEACS. Dette var dobbelt så mange pasienter som i alle studiene inkludert i metaanalysen av Oler et al. Pasientene i FRISC I-studien ble randomisert til behandling med enten aspirin og placebo eller aspirin og dalteparin (lavmolekylært heparin [LMWH]). Det primære endepunktet var forekomsten av død eller ny hjerteinfarkt innen 6 dager. Resultatene viste en signifikant reduksjon i det primære endepunktet, med en oddsratio (OR) på 0,37 (95 % KI 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et al. utvidet metaanalysen av Oler et al. å inkludere FRISC-I-studien (2000). Den utvidede metaanalysen viste en statistisk signifikant OR på 0,53 (95 % KI 0,38-0,73, p<0,001) til fordel for kombinasjonsbehandling sammenlignet med aspirin alene når man vurderer død og ny hjerteinfarkt hos pasienter med NSTEACS.

Det er viktig å merke seg at disse studiene ble utført på et tidspunkt da invasiv evaluering med CAG ikke rutinemessig ble utført hos pasienter med NSTEACS. FRISC-I-studien viste for eksempel at det totale antallet revaskulariseringer etter 6 dager utgjorde 0,8 %, og dette skyldtes intraktabel angina til tross for relevant medisinering.

Tidlig invasiv evaluering hos pasienter med NSTEMI ble først introdusert etter 1999. En hjørnestein i denne endringen var FRISC-II-studien (1999), som undersøkte effekten av en tidlig invasiv strategi versus medisinsk behandling hos pasienter med NSTEMI. Av pasientene i den invasive armen fikk 96 % en CAG utført innen 7 dager med en median på 4 dager. Alle pasienter ble behandlet med enten LMWH eller UFH før CAG eller minst fem dager i den ikke-invasive armen. Pasienter behandlet invasivt sammenlignet med ikke-invasivt viste en risikoreduksjon i død eller ny hjerteinfarkt etter seks måneder med et risikoforhold på 0,78 (95 % KI 0,62-0,98, p=0,031). Når det vurderes alene, ble forekomsten av ny MI risikoreduksjonen også betydelig redusert. Forskjellen på dødelighet alene ble ikke redusert signifikant, men det var en trend mot reduksjon i den invasive armen. Videre ble forekomsten av symptomer og reinnleggelser halvert. I dag anbefales tidlig invasiv behandling hos alle pasienter med NSTEMI.

I 2006 viste OASIS 5-studien, en randomisert kontrollert studie (RCT) med 20 078 pasienter, at behandling med fondaparinux var ikke dårligere enn behandling med enoksaparin (LMWH) i kombinasjonsbehandling med aspirin hos pasienter med NSTEACS. Det primære endepunktet var død, ny MI eller refraktær iskemi innen 9 dager, og studien viste en farerasjon på 1,01 (95 % KI 0,90-1,13). Interessant nok var behandling med enoksaparin assosiert med høyere risiko for blødning, langtidsdødelighet og sykelighet. Disse resultatene har vært grunnlaget for gjeldende retningslinjer fra ESC, som anbefaler behandling med fondaparinux hos pasienter med NSTEMI når CAG og muligens PCI ikke er tilgjengelig innen 24 timer.

Fare for blødning:

Intuitivt vil kombinasjonsbehandling med aspirin sammen med et antikoagulant øke blødningsrisikoen sammenlignet med aspirin alene. I metaanalysen fra Eikelboom et al. (2000) viste de en økt OR på 1,88 (KI 95 % 0,60-5,87, p= 0,28) for alvorlig blødning ved behandling med UFH og aspirin sammenlignet med aspirin alene. Dette resultatet var ikke signifikant, men kan bety økt risiko for blødning ved kombinasjonsbehandling.

Metaanalysen fra Eikelboom et al. rapporterte ikke resultater om mindre blødninger. Men ved å gjennomgå artikler inkludert i metaanalysen fra Eikelboom et al. en etter en kan det observeres en klar tendens til økt risiko for mindre blødninger. Forekomsten av mindre blødninger varierer fra 6-14 % i gruppen med kombinasjonsbehandling sammenlignet med 0-3 % i gruppen med aspirin alene. Selv om det ikke ble utført noen statistisk analyse, er forskjellen i mindre blødninger utvilsomt signifikant.

Alvorlige blødninger involverte hendelser som intrakraniell blødning, behov for blodoverføring og blødning som resulterte i død. Mindre blødninger refererte til hematomer og blødninger fra innsettingsstedet, selv om de nøyaktige definisjonene av mindre og alvorlige blødninger varierte fra studie til studie.

En betydelig del av de mindre blødningskomplikasjonene var assosiert med kateterisering. Dette ble også observert i FRISC-II-studien, hvor det ble observert økt forekomst av blødninger i den invasive armen sammenlignet med den ikke-invasive armen, til tross for kortere behandlingsperiode med LMWH i den invasive armen.

Begrunnelse:

Alle de ovennevnte studiene ble utført i en periode hvor tidlig invasiv behandling på ingen måte var standard praksis i behandlingen av pasienter med NSTEMI. I FRISC-I studien, som må sees på som en av hovedpilarene i innføringen av antikoagulativ behandling ved akutt NSTEMI, ble kun 0,8 % av alle pasientene revaskularisert etter 6 dager. Dette står i betydelig kontrast i dagens praksis, hvor årsrapporten fra det danske hjerteregisteret fra 2022 viste at 96 % av pasientene med enten NSTEMI eller UAP ble invasivt vurdert og potensielt revaskularisert innen 72 timer. Dette må uansett reise spørsmål om studienes validitet som grunnlag for gjeldende retningslinjer for behandling av NSTEMI.

En ny vurdering av den nåværende behandlingsstrategien støttes videre av den potensielle økte risikoen for blødning forbundet med kombinasjonsbehandling sammenlignet med aspirin alene. Det er derfor naturlig å stille spørsmål ved om vi i dag utsetter pasienter for unødvendig risiko med dagens behandlingsregime.

I tillegg vil det å redusere omfanget av medisinsk behandling for pasienter med NSTEMI føre til reduserte kostnader. Videre vil man forvente redusert arbeidsbelastning ved kardiologiske avdelinger, spesielt de som bruker UFH som førstevalg for antikoagulasjonsbehandling, da det krever tett oppfølging av APPT.

Valg av komparatorer Denne studien vil kun sammenligne fondaparinux og aspirin versus aspirin alene, da dette er standard praksis i Danmark. I henhold til AHA-retningslinjer inkluderer alternativer for antikoagulasjon Enoxaparin, UFH, fondaparinux eller bivalirudin. Tilsvarende anbefaler ESC å bruke UFH hvis CAG utføres innen 24 timer, og fondaparinux hvis prosedyren er forsinket utover 24 timer. Beviset fra tidligere studier (Eikelboom et al. og Yusuf et al.) viste at effekten av UFH er ekvivalent med LMWH og at fondaparinux er ekvivalent med LMWH. Basert på dette mener etterforskerne at resultatene fra denne studien kan være anvendelige på de andre alternativene med antikoagulasjonsalternativer før CAG hos NSTEMI-pasienter og ikke utelukkende på fondaparinux.

Mål:

Primært mål:

For å sammenligne effekt hos pasienter behandlet med aspirin alene sammenlignet med kombinasjonsbehandling med fondaparinux og aspirin før tidlig invasiv strategi hos pasienter med NSTEMI.

Sekundært mål:

Å evaluere og sammenligne den relative blødningsrisikoen forbundet med bruk av aspirin alene og i kombinasjon med fondaparinux før en invasiv strategi hos pasienter med NSTEMI

Hypoteser:

• Behandling med aspirin alene er ikke dårligere når det gjelder forebygging av død, ny MI og refraktær iskemi innen 30 dager sammenlignet med kombinasjonsbehandling med aspirin og fondaparinux hos pasienter med NSTEMI før tidlig invasiv strategi
• Behandling med aspirin alene er overlegen kombinasjonsbehandling med aspirin og fondaparinux når det gjelder risiko for blødning definert som BARC over 3 kriterier (19)) hos pasienter med NSTEMI før tidlig invasiv strategi

Eksempelstørrelse:

I følge årsrapporten fra Danish Heart Registry (2022) hadde pasienter med NSTEACS som gjennomgikk PCI en 30-dagers dødelighet på 2,1 %. Imidlertid inkluderer disse dataene også pasienter med UAP og pasienter som ikke ble behandlet med PCI. Etterforskerne forventer at 30-dagers dødelighet og 30-dagers ny MI i en kohort med bare NSTEMI-pasienter vil være litt høyere, rundt 3 %.

En lokal gjennomgang av dataene om pasienter med NSTEMI i Region Midtjylland viste at ca. 9 % av disse pasientene var planlagt for en akutt CAG etter innleggelse. Omtrent halvparten av disse ble vurdert som mulige emner for denne studien.

Basert på dette forventer etterforskerne at om lag 5 % av forsøkspersonene som er planlagt for en subakutt CAG vil konvertere til akutt CAG. Totalt gir dette oss en forventet sammensatt hendelsesrate på 8 %.

Studien vil kreve en styrke på 80 % og sette et ensidig 97,5 % konfidensintervall (tilsvarer et 95 % tosidig konfidensintervall). Vår absolutte ikke-mindreverdighetsmargin med en forventet hendelsesrate på 8 % vil være 2,2 %. Dette tilsvarer en relativ mindreverdighetsmargin på 1,275.

Forutsatt at den sammensatte hendelsesraten er den samme i begge gruppene og det virkelig ikke er noen forskjell mellom de to intervensjonene, kreves totalt 4776 (2388 i hver gruppe) pasienter. Denne prøvestørrelsen vil sikre at den øvre grensen for et ensidig 97,5 % konfidensintervall med 80 % sikkerhet vil utelukke en forskjell på mer enn 2,2 % til fordel for aspiringruppen.

Justering av prøvestørrelse for tap og midlertidig analyse:

Ved å justere for et forventet tap på 5 %, er vår nye prøvestørrelse 5028. I tillegg, for å ta hensyn til én midlertidig analyse, brukes en multiplikasjonsfaktor på 1,008, noe som resulterer i en total prøvestørrelse på 5068 pasienter (2534 i hver gruppe).

Planer for vurdering og innsamling primært resultat:

Dataene for vurdering av primære endepunkter og sikkerhetsendepunkter vil i hovedsak hentes direkte fra pasientens elektroniske medisinske journal. Dataene vil innhentes av studiesykepleiere eller hovedetterforskere og registreres i en forhåndsdefinert eCRF i REDCap/Corolog. Dette vil inkludere konvertering til akutt CAG, 30-dagers mortalitet, ny MI innen 30 dager, CVA, Alvorlig trombotisk hendelse og alvorlige blødninger som oppført under utfall. Disse endepunktene vil bli oppnådd etter 30 dager. Det primære endepunktet for 30-dagers dødelighet vil også bli verifisert gjennom det danske folkeregistersystemet for å krysssjekke for eventuelle forsinkelser eller avvik i rapporteringen av dødsfall i pasientenes elektroniske journal.

Planer for vurdering og innsamling av sekundært resultat, baseline og andre prøvedata:

Sekundære utfall sammen med karakteristiske grunnlinjer vil kun fås fra danske registre.

Sted:

Alle kardiologiske avdelinger eller akuttmottak i Danmark med innleggelse av pasienter med NSTEMI inviteres til å delta.

Data Safety Monitoring Board (DSMB) - ikke tildelt ennå:

DSMB vil bestå av følgende medlemmer:

• To kardiologer som ikke er involvert i gjennomføringen av rettssaken
• Statistiker
• Epidemiolog

DSMBs primære rolle er å overvåke sikkerheten og effekten av studien. Medlemmene av DSMB vil være uavhengige og vil ikke være involvert i ellers gjennomføring av rettssaken eller ha økonomiske interesser i resultatet av studien. De vil være ansvarlige for gjennomføringen av interimanalysen.

DSMB vil rapportere direkte til studiesponsor, hovedetterforsker og styringskomité.

Forskningsetikk og godkjenning:

Forsøket vil godkjennes gjennom Clinical Trial Information System (CTIS) av Medisinsk etisk komité (VMK) og DKMA før oppstart.

Utgivelse:

Studien forventer å resultere i en publisering i minst ett anerkjent internasjonalt fagfellevurdert tidsskrift. Papiret vil bli utarbeidet uavhengig av om resultatene er nøytrale, positive, negative eller inkonklusive.