Tratamiento con aspirina sola versus aspirina en combinación con fondaparinux antes de la evaluación coronaria temprana en pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (FOXY)

Antecedentes Las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (2023) (ESC) y la Asociación Americana del Corazón (2014) (AHA) proporcionan una recomendación de Clase I para la administración de aspirina junto con un anticoagulante en el tratamiento inmediato de la sin elevación del ST. Infarto de Miocardio (IMSEST). Para pacientes programados para angiografía coronaria (CAG) dentro de las 24 horas, la recomendación es iniciar un bolo de heparina no fraccionada (HNF) de 70-100 U/kg seguido de una infusión ajustable hasta un tiempo de tromboplastina parcial activada (APPT) de 60-80 segundos. . Se recomienda que los pacientes que no estén planificados para CAG dentro de las 24 horas reciban tratamiento con fondaparinux 2,5 mg subcutáneo (s.c.) una vez al día hasta una posible revascularización con intervención coronaria percutánea (PCI) o alta. Según las directrices clínicas de la Sociedad Danesa de Cardiología (DSC), se recomienda fondaparinux como primera opción para todos los pacientes con NSTEMI en Dinamarca, y la heparina rara vez se utiliza en esta indicación.

Una ruptura de placa en NSTEMI da como resultado no solo la activación de las plaquetas sino también la activación de la cascada de coagulación a través de la exposición del factor tisular en la vía extrínseca. Esta cascada conduce a la activación de los factores VII y X, que escinden la protrombina en trombina. Luego, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, lo que lleva a la formación de trombos. Fondaparinux, un pentasacárido sintético, se une directamente a la antitrombina y mejora su efecto, inhibiendo específicamente el factor X activado que interrumpe la cascada de coagulación. Fondaparinux tiene una vida media de aproximadamente 17 horas, en comparación con solo 1,5 horas para la UFH. Esto hace que la administración y el seguimiento del tratamiento con HNF sean sustancialmente más difíciles y requieran más tiempo en comparación con el tratamiento con fondaparinux.

La evidencia detrás de la recomendación de Clase I para el tratamiento anticoagulante en pacientes con NSTEMI se basa en dos metanálisis: Oler et al. (1996) y Eikelboom et al. (2000).

El metanálisis de Oler et al. Incluyó seis estudios que investigaron el efecto de la terapia combinada con aspirina y heparina en comparación con aspirina sola en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST), que comprende angina de pecho inestable (UAP) e infarto de miocardio sin elevación del ST (NSTEAC). ). El estudio no mostró una reducción estadísticamente significativa en el riesgo relativo (RR) = 0,67 (IC 95% 0,44-1,02) para un nuevo infarto de miocardio (IM) o muerte. Sin embargo, los resultados indicaron una tendencia hacia un posible efecto positivo del tratamiento combinado con heparina y aspirina.

La indicación de un posible efecto positivo del tratamiento combinado con aspirina y anticoagulantes se reforzó aún más con la publicación del estudio FRISC I (1996), que incluyó a 1.506 pacientes con SCASEST. Esto fue el doble de pacientes que en todos los estudios incluidos en el metanálisis de Oler et al. Los pacientes del estudio FRISC I fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con aspirina y placebo o aspirina y dalteparina (heparina de bajo peso molecular [HBPM]). El criterio de valoración principal fue la aparición de muerte o nuevo infarto de miocardio en un plazo de 6 días. Los resultados mostraron una reducción significativa en el criterio de valoración principal, con un odds ratio (OR) de 0,37 (IC del 95 %: 0,20-0,68, p = 0,001).

Eikelboom et al. amplió el metanálisis de Oler et al. incluir el estudio FRISC-I (2000). El metanálisis ampliado demostró un OR estadísticamente significativo de 0,53 (IC del 95 %: 0,38-0,73; p<0,001) a favor de la terapia combinada en comparación con la aspirina sola al considerar la muerte y un nuevo IM en pacientes con SCASEST.

Es importante señalar que estos estudios se realizaron en un momento en que la evaluación invasiva con CAG no se realizaba de forma rutinaria en pacientes con SCASEST. Por ejemplo, el estudio FRISC-I mostró que el número total de revascularizaciones después de 6 días ascendió al 0,8 % y esto se debió a angina intratable a pesar de la medicación adecuada.

La evaluación invasiva temprana en pacientes con NSTEMI sólo se introdujo después de 1999. Una piedra angular de este cambio fue el estudio FRISC-II (1999), que investigó el efecto de una estrategia invasiva temprana versus el tratamiento médico en pacientes con NSTEMI. De los pacientes en el grupo invasivo, al 96 % se le realizó una CAG dentro de los 7 días con una mediana de 4 días. Todos los pacientes fueron tratados con HBPM o UFH antes de la CAG o al menos cinco días en el grupo no invasivo. Los pacientes tratados de forma invasiva en comparación con los no invasivos mostraron una reducción del riesgo de muerte o de nuevo IM después de seis meses con un índice de riesgo de 0,78 (IC del 95 %: 0,62-0,98, p=0,031). Cuando se considera por sí sola la aparición de un nuevo IM, la reducción del riesgo también se reduce significativamente. La diferencia en la mortalidad por sí sola no se redujo significativamente, pero hubo una tendencia hacia la reducción en el brazo invasivo. Además, la aparición de síntomas y los reingresos se redujeron a la mitad. Hoy en día, se recomienda el tratamiento invasivo temprano en todos los pacientes con NSTEMI.

En 2006, el ensayo OASIS 5, un ensayo controlado aleatorio (ECA) de 20.078 pacientes, demostró que el tratamiento con fondaparinux no era inferior al tratamiento con enoxaparina (HBPM) en terapia combinada con aspirina en pacientes con SCASEST. El criterio de valoración principal fue muerte, nuevo infarto de miocardio o isquemia refractaria dentro de los 9 días y el estudio mostró un índice de riesgo de 1,01 (IC del 95%: 0,90-1,13). Curiosamente, el tratamiento con enoxaparina se asoció con un mayor riesgo de hemorragia, mortalidad y morbilidad a largo plazo. Estos resultados han sido la base de las directrices actuales de la ESC, que recomiendan el tratamiento con fondaparinux en pacientes con NSTEMI cuando la CAG y posiblemente la PCI no están disponibles en un plazo de 24 horas.

Riesgo de sangrado:

Intuitivamente, la terapia combinada con aspirina junto con un anticoagulante aumentará el riesgo de hemorragia en comparación con la aspirina sola. En el metanálisis de Eikelboom et al. (2000) demostraron un aumento de OR de 1,88 (IC 95% 0,60-5,87, p= 0,28) para hemorragia grave cuando se trata con HNF y aspirina en comparación con aspirina sola. Este resultado no fue significativo, sin embargo, podría implicar un mayor riesgo de hemorragia con la terapia combinada.

El metanálisis de Eikelboom et al. no reportaron resultados sobre sangrados menores. Sin embargo, al revisar los artículos incluidos en el metanálisis de Eikelboom et al. uno a uno se observa una clara tendencia hacia un mayor riesgo de hemorragias menores. La aparición de hemorragias menores oscila entre el 6% y el 14% en el grupo con terapia combinada, en comparación con el 0% al 3% en el grupo con aspirina sola. Aunque no se realizó ningún análisis estadístico, la diferencia en hemorragias menores es sin duda significativa.

Las hemorragias graves implicaron eventos como hemorragia intracraneal, necesidad de transfusión de sangre y hemorragia que provocó la muerte. Las hemorragias menores se referían a hematomas y hemorragias en el sitio de inserción, aunque las definiciones precisas de hemorragias menores y graves variaron de un estudio a otro.

Una parte sustancial de las complicaciones hemorrágicas menores se asociaron con el cateterismo. Esto también se observó en el estudio FRISC-II, donde se observó una mayor aparición de hemorragias en el brazo invasivo en comparación con el brazo no invasivo, a pesar del período de tratamiento más corto con HBPM en el brazo invasivo.

Razón fundamental:

Todos los estudios mencionados anteriormente se realizaron en un período en el que el tratamiento invasivo temprano de ninguna manera era una práctica estándar en el tratamiento de pacientes con NSTEMI. En el estudio FRISC-I, que debe considerarse uno de los pilares principales en la introducción del tratamiento anticoagulante en el contexto agudo del IAMSEST, sólo el 0,8% de todos los pacientes fueron revascularizados al cabo de 6 días. Esto contrasta sustancialmente con la práctica actual, donde el informe anual del Registro Danés del Corazón de 2022 mostró que el 96 % de los pacientes con NSTEMI o UAP fueron evaluados de forma invasiva y potencialmente revascularizados en 72 horas. En cualquier caso, esto debe plantear dudas sobre la validez de los estudios como base para las directrices actuales en el tratamiento del NSTEMI.

Una reconsideración de la estrategia de tratamiento actual se ve respaldada además por el posible aumento del riesgo de hemorragia asociado con la terapia combinada en comparación con la aspirina sola. Por lo tanto, es natural preguntarse si actualmente estamos sometiendo a los pacientes a riesgos innecesarios con el régimen de tratamiento actual.

Además, reducir el alcance del tratamiento médico para pacientes con NSTEMI conduciría a una reducción de costos. Además, es de esperar una reducción de la carga de trabajo en los servicios de cardiología, especialmente en aquellos que utilizan la HNF como primera opción para el tratamiento anticoagulante, ya que requiere una estrecha monitorización del APPT.

Elección de comparadores Este estudio solo comparará fondaparinux y aspirina versus aspirina sola, ya que es la práctica estándar en Dinamarca. Según las directrices de la AHA, las opciones de anticoagulación incluyen enoxaparina, UFH, fondaparinux o bivalirudina. De manera similar, la ESC recomienda utilizar HNF si la CAG se realiza dentro de las 24 horas y fondaparinux si el procedimiento se retrasa más de 24 horas. La evidencia de estudios previos (Eikelboom et al. y Yusuf et al.) mostró que la eficacia de la HNF es equivalente a la HBPM y que el fondaparinux es equivalente a la HBPM. En base a esto, los investigadores creen que los resultados de este estudio pueden ser aplicables a las otras opciones de anticoagulantes antes de CAG en pacientes con NSTEMI y no exclusivamente a fondaparinux.

Objetivos:

Objetivo principal:

Comparar la eficacia en pacientes tratados con aspirina sola en comparación con la terapia combinada con fondaparinux y aspirina antes de la estrategia invasiva temprana en pacientes con NSTEMI.

Objetivo secundario:

Evaluar y comparar el riesgo relativo de hemorragia asociado con el uso de aspirina sola y en combinación con fondaparinux antes de una estrategia invasiva en pacientes con NSTEMI.

Hipótesis:

• El tratamiento con aspirina sola no es inferior en la prevención de muerte, nuevos IM e isquemia refractaria dentro de los 30 días en comparación con el tratamiento combinado con aspirina y fondaparinux en pacientes con NSTEMI antes de la estrategia invasiva temprana.
• El tratamiento con aspirina sola es superior al tratamiento combinado con aspirina y fondaparinux en cuanto al riesgo de hemorragia definido como BARC por encima de 3 criterios (19) en pacientes con NSTEMI antes de la estrategia invasiva temprana.

Tamaño de la muestra:

Según el informe anual del Registro Danés del Corazón (2022), los pacientes con SCASEST sometidos a PCI tuvieron una tasa de mortalidad a 30 días del 2,1 %. Sin embargo, estos datos también incluyen pacientes con UAP y pacientes que no fueron tratados con PCI. Los investigadores esperan que la mortalidad a los 30 días y el nuevo IM a los 30 días en una cohorte con sólo pacientes con NSTEMI sean ligeramente superiores, alrededor del 3 %.

Una revisión local de los datos sobre pacientes con NSTEMI en la región de Midtjylland mostró que alrededor del 9% de estos pacientes estaban programados para una CAG aguda después del ingreso. Aproximadamente la mitad de ellos fueron evaluados como posibles sujetos de este estudio.

En base a esto, los investigadores esperan que alrededor del 5% de los sujetos programados para un CAG subagudo se conviertan a CAG agudo. En total, esto nos da una tasa de eventos compuesta esperada del 8%.

El estudio requerirá una potencia del 80% y establecerá un intervalo de confianza unilateral del 97,5% (equivalente a un intervalo de confianza bilateral del 95%). Nuestro margen absoluto de no inferioridad con una tasa de eventos esperados del 8 % será del 2,2 %. Esto corresponde a un margen relativo de no inferioridad de 1,275.

Suponiendo que la tasa compuesta de eventos sea la misma en ambos grupos y que realmente no haya diferencias entre las dos intervenciones, se requiere un total de 4776 (2388 en cada grupo) pacientes. Este tamaño de muestra garantizará que el límite superior de un intervalo de confianza unilateral del 97,5% con un 80% de certeza excluya una diferencia de más del 2,2% a favor del grupo de aspirina.

Tamaño de muestra de ajuste para análisis de pérdidas y provisionales:

Si ajustamos por una pérdida esperada del 5 %, nuestro nuevo tamaño de muestra es 5028. Además, para tener en cuenta un análisis intermedio, se aplica un factor de multiplicación de 1,008, lo que da como resultado un tamaño de muestra total de 5068 pacientes (2534 en cada grupo).

Planes de evaluación y recopilación de resultados primarios:

Los datos para la evaluación de los criterios de valoración primarios y de seguridad se obtendrán principalmente directamente del diario médico electrónico del paciente. Los datos serán obtenidos por enfermeras del estudio o investigadores principales y registrados en un eCRF predefinido en REDCap/Corolog. Esto incluirá la conversión a CAG aguda, mortalidad a 30 días, nuevo infarto de miocardio dentro de los 30 días, ACV, evento trombótico grave y hemorragias graves, según se enumeran en los resultados. Estos criterios de valoración se obtendrán después de 30 días. El criterio de valoración principal de mortalidad a 30 días también se verificará a través del Sistema de Registro Civil Danés para comprobar si hay retrasos o discrepancias en la notificación de muertes en los registros médicos electrónicos de los pacientes.

Planes para la evaluación y recopilación de resultados secundarios, datos iniciales y otros datos del ensayo:

Los resultados secundarios, incluida la característica de referencia, se obtendrán únicamente de registros daneses.

Ubicación:

Están invitados a participar todos los departamentos de cardiología o departamentos de urgencias de Dinamarca que admitan pacientes con NSTEMI.

Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) - aún no asignada:

El DSMB estará compuesto por los siguientes miembros:

• Dos cardiólogos no involucrados en la realización del ensayo.
• Estadístico
• epidemiólogo

La función principal de DSMB es monitorear la seguridad y eficacia del ensayo. Los miembros de DSMB serán independientes y no participarán en la realización del ensayo ni tendrán ningún interés financiero en el resultado del estudio. Serán responsables de la realización del análisis intermedio.

El DSMB informará directamente al patrocinador del estudio, al investigador principal y al comité directivo.

Ética y aprobación de la investigación:

El ensayo será aprobado a través del Sistema de Información de Ensayos Clínicos (CTIS) por el Comité de Ética Médica (VMK) y la DKMA antes del inicio.

Publicación:

Se espera que el estudio resulte en una publicación en al menos una revista internacional reconocida y revisada por pares. El documento se redactará independientemente de que los resultados sean neutrales, positivos, negativos o no concluyentes.